【1531】【癌症顶级杂志CA】肾癌治疗现状和未来方向

肾癌是十大恶性肿瘤之一，占新发肿瘤3.7%，肾细胞癌（RCC）为最常见的类型占85%，中位诊断年龄64岁，男性多于女性。5年生存率有所提高，但整体预后仍较差，特别是分期较晚患者。过去12年，RCC经历细胞因子时代、靶向治疗时代和当下免疫治疗时代。本文总结RCC治疗现状，探讨未来的治疗趋势。

RCC为不同组织、分子和基因改变的一组疾病，主要包括透明细胞、乳头Ⅰ和Ⅱ型、嫌色细胞。透明细胞RCC（ccRCC）是最常见的类型，与VHL基因改变相关。VHL失活乏氧诱导因子（HIF）活性增加，VEGF和PDGF表达上调, mTOR通路可增强HIF活性。对VHL通路理解的深入促进了RCC靶向治疗发展。抑制VEGFR、PDGF、mTOR、MET和AXL等靶点药物陆续批准于RCC的治疗。RCC靶向治疗生物学通路见下图。

TNM分期是RCC最强预测因素之一，已更新至第8版。Ⅰ期5年无复发生存率超过92%，但Ⅱ和Ⅲ期患者术后仍有40%会复发转移。有多种模型用来预测术后结局。Mayo 诊所SSIGN评分系统包括肿瘤分期、大小、核分级和坏死，将ccRCC分低危、中危和高危三组，预后准确指数为0.78~0.86。UISS评分系统包括肾癌分期、Furhman分级和ECOG评分，预后准确指数0.79~0.86。因缺乏相应的治疗措施，预后评分系统对个体价值不高，主要用于临床研究。基因改变可提供额外的预后信息，但目前整合基因改变预后模型还不成熟。

靶向治疗时代前，细胞因子（IFN-α和IL-2）、激素（三苯氧胺、甲羟孕酮）、化疗（5-FU、阿霉素联合吉西他滨）或放疗的辅助治疗研究基本失败。

当前RCC领域中，大型、随机、安慰剂对照3期辅助研究有7项（见图1）。ARRURE研究纳入中高危RCC1943例（≥pT1b），任何病理类型（透明细胞占80%），分为舒尼替尼、索拉菲尼和安慰剂三组，治疗持续1年，中位DFS5.8年、6.1年和6.6年（无差异）。后续分析pT3、pT4或淋巴结阳性患者1069例，三组5年生存率亦无差异。S-TRAC是第2项研究，高风险ccRCC615例，1年舒尼替尼治疗较安慰剂提高DFS1.2年（6.8年和5.6年，HR0.76，P=0.03），目前两组中位

图1：肾癌辅助治疗3期研究一览表

辅助治疗研究有那些启示呢？第一S-TRAC研究首先验证了辅助治疗是可延长DFS，与ARRURE研究比较，高复发风险和ccRCC可能是获益人群。第二重视剂量强度，PROTECT研究中，培唑帕尼800mg组DFS风险下降而600mg组DFS无差别，二次分析培唑帕尼剂量与DFS相关（HR0.58，P = .002），S-TRAC和 ASSURE中位治疗持续时间差不多，但是舒尼替尼相对剂量强度高88.4%对比71.4%。第三平衡安全性，S-TRAC获益时间比治疗时间略长。第四DFS延长能否转化为OS获益还不清楚。

CheckMate-025研究显示出PD1/L1抑制剂较标准治疗在耐受性和疗效上更好，纳武单抗、派姆单抗和atezolizumab正在进行辅助、新辅助、围手术期治疗的研究。

预后模型

初诊时晚期患者占30%，治愈性治疗三分一会出现复发或转移。在mRCC中，预后风险模型有助于患者咨询、危险分层和治疗选择。MSKCC评分建立在细胞因子时代，包括体力状态、乳酸脱氢酶、血红蛋白、血钙和自诊断到药物治疗时间，分为低危（0个）、中危（1~2个）、高危（3~5个），相对应OS为30个月、14个月和5个月。靶向治疗时代，IMDC评分包括MSKCC预后因素中4个（除外LDH），又纳入血小板和中性粒细胞计数，低危、中危和高危组中位OS分别为35.3个月、16.6个月和5.4个月。

手术

细胞因子时代，2项随机研究支持转移性疾病可行肾切除术，246例接受IFN-a治疗mRCC，肾切除将OS从8个月延长至11个月。靶向治疗时代肾切除术应用在下降，纳入12项研究近4000例患者的meta分析，肾切除可带来OS获益。目前肾切术适用于PS评分好、无或轻微疾病相关症状，转移负荷低、手术能显著降低肿瘤负荷的患者。

TKI前时代，手术切除转移灶是合理和有效的，回顾性分析278例mRCC，治愈性转移灶切除5年生存率明显增加（44%对比14%）。转移灶切除术5年DFS延长因素有肾切除至转移灶发现≥1年、单发转移、年龄≤60岁。

一线治疗

舒尼替尼、培唑帕尼、贝伐珠单抗及用于高危患者替西莫罗斯推荐用于透明细胞为主型的RCC一线治疗。除培唑帕尼后，其他药物均与IFN-α比较。非劣效性COMPARZ研究显示培唑帕尼与舒尼替尼疗效相近，但QOL上支持培唑帕尼。PRISCES研究患者较舒尼替尼更倾向于选择帕唑帕尼。上述药物PFS 5.5~11个月，OS23~26个月。新的两个TKI阿昔替尼和tivozanib，较索拉菲尼显著延长PFS。阿昔替尼对比索拉菲尼的3期研究（n=288），PFS10.1个月对6.5个月（HR0.77，P=.038），ORR32%对比15%，但OS无差异。Tivozanib对比索拉菲尼一线治疗ccRCC（n=517），中位PFS11.9个月对比9.1个月（HR0.80，P=.04）。目前两个药物均未获得FDA批准用于一线治疗。

二线及后线治疗

至2015年，二线推荐药物为依维莫司（RECORD-1，2008）和阿昔替尼（AXIS，2011）。RECORD-1研究抗血管生成治疗透明细胞为主型RCC失败的患者（n=410），依维莫司和安慰剂中位PFS4.0个月对比1.9个月（HR0.30），ORR1%对比0%，更新OS数据（14.8个月和14.4个月）无差别。阿昔替尼与VEGFR结合力是既往药物的50~450倍。AXIS研究中，阿昔替尼对比索拉菲尼二线治疗723例转移性ccRCC，既往舒尼替尼治疗占54%、细胞因子治疗占三分之一，中位PFS 6.7个月和4.7个月（HR,0.67），ORR19.4%对比9.4%（p＜0.01），预设亚组分析中，既往接受舒尼替尼或细胞因子治疗患者，阿昔替尼疗效均优于索拉菲尼。

2016年伴随纳武单抗、卡博替尼的获批和乐伐替尼/依维莫司研究公布，mRCC二线治疗发生巨大变化。这些研究主要是ccRCC，对照组均为依维莫司。卡博替尼同时抑制VEGFRs、MET和AXL，克服血管靶向药物的耐药，3期的METEOR研究（n=658），一线VEFR TKI治疗进展的ccRCC，卡博替尼和依维莫司中位PFS7.4个月对比3.8个月（HR0.58），ORR21%对比5%，OS21.4个月对比16.5个月（HR0.66）。另外卡博替尼对比舒尼替尼一线治疗的2期CABOSUN研究（n=157），入组未经治疗中高危ccRCC，卡博替尼的PFS更长（8.2个月对比5.6个月，HR0.66），提示联合抑制AXL和MET在治疗RCC上有优势。

纳武单抗对比依维莫司二线或三线mRCC的CheckMate-025研究（n=821例），OS延长6个月（HR0.73，25.0个月对比19.6个月），疗效与PD-L1表达无关，ORR25%对比5%，但两组PFS无差异（4.6个月对比4.4个月），安全性和QOL数据支持纳武单抗。多靶点TKI乐伐替尼，联合mTOR抑制剂二线治疗的PFS12.8个月，OS25.5个月均为史上最好数据，但因联合治疗毒性大治疗中断率高，FDA要求进行14/5mg对比18mg/5mg的研究。

非透明细胞RCC（nccRCC）异质性强，具有不同分子、组织学特征和预后，包括乳头状RCC、嫌色细胞RCC、集合管癌、肾髓质癌等。对ccRCC有效药物可能对nccRCC无效，但是总体治疗选择与ccRCC相同的药物。

舒尼替尼对比依维莫司有两项2期随机研究ASPEN和ESPN，共176例（乳头状RCC占55%），另一个2期研究INTORSECT包含10% nccRCC，总体上舒尼替尼优于依维莫司。因nccRCC无标准治疗，可选择抗VEGF抑制剂，因预后较差建议加入临床试验。

化疗对于集合管RCC和肾髓质癌有效，遗传性1型和部分散发乳头状RCC伴有MET基因的改变，MET抑制剂治疗有效。免疫治疗研究多将nccRCC排除在外，101例nccRCC患者PD-L1阳性率为10.9%，回顾纳武单抗后线治疗23例mccRCC，ORR29% ，PFS4.2个月。

二代抗VEGF靶向治疗、免疫药物和联合用药将改变RCC未来的治疗。临床前研究，VEGF TKI可增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫效应，VEGF TKIs联合免疫检查点抑制剂策有广阔的应用前景，阿昔替尼+pembrolizumab、阿昔替尼+avelumab、乐伐替尼+pembrolizumab的Ⅰ或Ⅱ期研究，ORR32%~67%， AEs可管理，目前3期研究正在进行。除了免疫检查点抑制剂，其他新型免疫药物如T细胞激动剂、肿瘤疫苗、调节T细胞抑制剂正在研发。合理选择患者增强疗效需要更好的生物标志物和预测模型，随着NGS对RCC分子亚型认识深入，RCC治疗会朝着精准医学方向发展。

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