PARP抑制剂与化疗：
• ARP抑制剂与化疗药物的联合使用，尤其是铂类药物，旨在利用BRCA突变肿瘤中DNA修复机制的缺陷，增强治疗效果。
• 在BROCADE系列试验中，veliparib与铂类药物化疗联合使用。II期BROCADE试验显示veliparib组与对照组在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上的差异无统计学意义，但总体缓解率（ORR）有显著提高（77.8% vs 61.3%）。
• BROCADE 3试验，一项III期研究，显示veliparib组与标准化疗相比在PFS上有更一致的益处（14.5个月 vs 12.6个月；HR 0.71；95% CI 0.57–0.88；P = 0.0016）。
• 该研究还允许在化疗后继续使用veliparib单药治疗，导致持续的PFS益处，特别是在Kaplan-Meier曲线的延迟分离和veliparib组的长期尾部中明显。
• SWOG S1416试验评估了veliparib与顺铂在TNBC患者中的联合使用，包括BRCA突变患者，并未显示出BRCA突变亚组在PFS或OS上的显著益处，这可能受到试验患者招募不足的影响。
• 尽管联合治疗显示出希望，但PARP抑制剂与化疗的结合并非没有挑战。PARP抑制剂的添加常常加剧了与化疗相关的毒性。例如，在I期试验中，将奥拉帕尼与卡铂和紫杉醇联合使用时，不良事件的频率、严重程度和持续时间显著增加，导致奥拉帕尼剂量减少。
• 尽管如此，veliparib作为较弱的PARP陷阱剂，显示出稍好的安全性，骨髓抑制较少，如在BROCADE 3试验中所见，常见的3级或更糟不良事件包括中性粒细胞减少症（81% vs 84%）、贫血（42% vs 40%）和血小板减少症（40% vs 28%）。
• 尽管出现了有希望的结果，PARP抑制剂与化疗的组合在一些情况下显示出抗肿瘤效果，但也出现了显著的不良效应，包括继发性癌症，如口腔鳞状细胞癌，引发了对这些组合长期安全性的担忧。
• 未来的研究需要确定最有效的组合和序列，平衡疗效和可管理的毒性。同时，需要进一步的研究来优化治疗方案，理解患者特定的反应，以推进这种治疗策略。
PARP抑制剂与免疫疗法：
• TNBC的TME特征是肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）表达降低和免疫抑制细胞如调节性T细胞（Treg）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的增加，这种免疫抑制环境对化疗和靶向治疗产生负面影响。
• 研究表明，PARP抑制剂在消除特别是带有BRCA突变的乳腺癌肿瘤中，需要启动免疫反应。PARP抑制剂增加BRCA突变肿瘤的细胞DNA损伤，并通过cGAS-STING信号途径激活I型干扰素（IFN）途径，促进树突状细胞（DC）成熟，释放干扰素，并启动抗肿瘤T细胞免疫反应。
• 临床前研究强调了PARP抑制剂和免疫疗法之间的协同作用，这可以归因于PARP抑制剂诱导的DNA损伤和对T细胞反应的调节，增强了程序性死亡配体1（PD-L1）的表达。
• MEDIOLA试验的II期研究评估了奥拉帕尼与durvalumab（一种抗PD-L1抗体）在BRCA突变的转移性HER2阴性乳腺癌患者中的联合疗法，报告了80%的疾病控制率（DCR）在12周和50%在28周。
• 尽管显示出潜力，PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂（ICI）的组合也带来了挑战，包括免疫相关的不良事件，常见的毒性包括贫血、中性粒细胞减少和胰腺炎。
• 需要进一步的III期试验来验证PARP抑制剂与ICI在不同乳腺癌亚型和患者群体中的疗效和安全性。
• 最近的临床发现强调了PARP抑制剂和ICI（抗PD-L1和抗CTLA-4）联合疗法在治疗BRCA突变TNBC中的重要性，因为它们能够影响T细胞激活并促进癌细胞凋亡，显示出显著的临床益处。
PARP抑制剂与抗体-药物偶联物（ADC）：
• 一个特异性结合肿瘤抗原的单克隆抗体（mAb）、一个诱导细胞死亡的细胞毒素，以及连接两者的链接子。这种结构增强了肿瘤特异性，改善了治疗指数，减少了非靶向毒性。
• 其中一个有前景的ADC是sacituzumab govitecan（Trodelvy），它结合了SN-38（伊立替康的活性代谢物）和一个针对Trop-2抗原的人源化单克隆抗体。Trop-2在许多上皮性肿瘤中过表达，包括乳腺癌亚型，特别是在TNBC中。
• 临床试验，如I/II期IMMU-132-01和III期ASCENT试验，已在转移性TNBC患者中显示出持久的反应，使sacituzumab govitecan成为包括PARP抑制剂在内的联合疗法的强有力候选药物。
• 正在进行的SEASTAR试验（NCT03992131）进一步探索了这种组合，评估rucaparib（一种PARP抑制剂）与sacituzumab govitecan的联合使用。尽管早期结果显示出希望，但由于开发优先级的变化，该试验被终止。
• 另一个有趣的ADC是datopotamab deruxtecan（Dato-DXd），它由一个针对Trop-2的IgG1单克隆抗体和一个通过稳定的四肽基链接子连接的强力拓扑异构酶I抑制剂组成。与sacituzumab govitecan相比，Dato-DXd提供了更稳定的结构、更长的半衰期和更低的血液学毒性。
• 正在进行的I/II期PETRA试验中，AZD5305（一种PARP1抑制剂）在初步分析中显示出安全性和活性，包括在BRCA突变的TNBC患者中，有25%的ORR和53%的DCR。这种药物正在被研究，无论是作为单药治疗还是与Dato-DXd联合治疗。
• 早期的临床数据支持将ADC与PARP抑制剂联合使用治疗TNBC等疾病的潜力，但需要更多的临床试验来确认AZD5305在BRCA突变TNBC患者中的疗效和安全性。未来的研究应该集中在优化剂量策略、最小化毒性，并阐明每个药物对观察到的抗肿瘤效果的贡献。这些努力对于推进这些新型治疗组合在临床实践中的应用至关重要。
PARP抑制剂与PI3K/AKT途径抑制剂：
• PI3K/AKT途径在调节细胞生长、存活和代谢中起着关键作用，并且作为DNA双链断裂（DSB）在DDR机制中的感应器。
• 临床前研究表明，在BRCA野生型、PTEN突变的TNBC中沉默PIK3CA会导致磷酸化组蛋白-2AX（γ-H2AX）的积累，这是DNA损伤和复制应激的标记。
• 研究还表明，PI3K抑制会损害BRCA1/2的表达，并使BRCA1/2野生型的TNBC对PARP抑制剂敏感化。
