主任医师二级教授博士研究生导师
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任
肿瘤学教研室副主任
辽宁省肿瘤药物与生物治疗重点实验室主任
中国医师协会肿瘤学分会副会长
中国医师协会结直肠癌专委会常委（内科学组组长）
中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事
CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员，胃癌、免疫专家委员会常委
辽宁省医学会肿瘤学分会候任主任委员
辽宁省预防医学会肿瘤学分会主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会候任主任委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会候任主任委员
主持科技重大专项1项，国自然6项
曾获国家科技进步二等奖1项，省科技进步一等奖2项
在JCO、Molecular Cell、Advanced Sci等杂志发表第一或通讯作者SCI论文100余篇
Q1：Claudin 18.2作为新兴的胃癌治疗靶点，其临床意义和应用前景如何？与现有的其他治疗靶点相比，Claudin 18.2有哪些特点？
Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，已成为胃癌治疗领域备受瞩目的新兴靶点。通常情况下，Claudin 18.2埋藏在正常胃上皮细胞的紧密连接中，难以被抗体识别。然而，在胃癌恶性转化过程中，细胞极性和结构的破坏导致Claudin 18.2暴露于胃和胃食管交界处（G/GEJ）腺癌细胞的表面
[1-2]
，更容易被抗体接触。这种特性使Claudin 18.2成为胃癌治疗领域一个新兴且有巨大潜力的靶点。
与现有的其他治疗靶点相比，Claudin 18.2具有以下突出特点：首先，研究数据显示，
38%的胃癌患者表达Claudin 18.2
[3-5]
，这一比例明显高于HER2阳性患者的8.8%~12%
[6-7]
。这意味着靶向Claudin 18.2的治疗策略有潜力惠及更广泛的胃癌患者群体，为那些缺乏有效治疗手段的患者提供新希望。其次，在正常生理状态下，Claudin 18.2仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，而在其他的健康组织中几乎不表达；但在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌等多种肿瘤中，Claudin 18.2呈现高表达的现象。这意味着，针对Claudin 18.2的治疗策略不仅限于胃癌，还可能在其他肿瘤中发挥重要作用，具有广泛的应用潜力。
Claudin 18.2的发现为胃癌精准治疗开辟了全新方向，其高患者覆盖率和独特的表达特征使其成为胃癌精准治疗领域一颗冉冉升起的新星。
Q2：佐妥昔单抗作为全球首个获批靶向Claudin 18.2的治疗药物，在III期SPOTLIGHT和GLOW研究中表现优异。这些研究的关键结果如何解读？
佐妥昔单抗是一种first-in-class抗Claudin 18.2嵌合IgG1单克隆抗体，可与人胃癌细胞上的Claudin 18.2结合，具有较高的亲和力和选择性
[1]
。
在作用机制上，佐妥昔单抗能与肿瘤细胞结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）溶解靶细胞，同时还可激活补体依赖性细胞毒性（CDC），形成攻击性复合物，溶解肿瘤细胞
[1]
。
两项关键性的全球、随机、双盲、对照III期临床研究——SPOTLIGHT和GLOW，强有力地证实了佐妥昔单抗出色的临床疗效和良好的安全性
[4-5]
，为获批提供了有力支持。
2024年12月，基于这两项研究结果，佐妥昔单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准, 佐妥昔单抗联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗
[8]
。
SPOTLIGHT研究评估了佐妥昔单抗联合mFOLFOX6方案一线治疗Claudin 18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者的疗效和安全性，而GLOW研究评估了佐妥昔单抗联合CAPOX方案，两项研究均以安慰剂联合相应化疗方案作为对照。研究结果显示，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS），降低了疾病进展或死亡风险。具体而言，SPOTLIGHT研究中，
佐妥昔单抗联合化疗的中位PFS为10.6个（HR 0.75），在符合方案集人群中，佐妥昔单抗联合化疗显著降低了35%的疾病进展或死亡风险（HR 0.65）
；GLOW研究中，
中位PFS为8.2个月（HR 0.69）
。两项研究的PFS亚组分析显示，大多数亚组均更倾向于从佐妥昔单抗联合化疗中获益。两项研究的合并分析证实，
佐妥昔单抗联合化疗的中位PFS为9.2个月，降低了近1/3的疾病进展或死亡风险，且大多数亚组PFS均获益
[9-11]
。
同样令人鼓舞的是，
在延长生存方面，佐妥昔单抗联合化疗的中位总生存期（OS）显著优于对照组。在SPOTLIGHT研究中，中位OS长达18.2个月，实现了患者的生存的延长；在符合方案集人群中，佐妥昔单抗联合化疗的中位OS长达21.5个月，较对照组显著延长了5.1个月。
两项研究的OS亚组分析显示，大多数亚组均更倾向于从佐妥昔单抗联合化疗中获益。SPOTLIGHT和GLOW研究的合并分析显示，
佐妥昔单抗联合化疗的中位OS为16.4个月，降低了近1/4的死亡风险，大多数亚组OS均获益
[9-11]
。
安全性方面，佐妥昔单抗联合化疗的安全性良好，不良反应可控可管理。最常见的不良事件为恶心和呕吐，主要发生在第一个治疗周期，之后逐渐减少，未发现新的安全性问题
[5,9-11]
。
这些结果充分证明了佐妥昔单抗联合化疗在Claudin 18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌一线治疗中的显著优势和巨大潜力。
作为全球和中国首个获批靶向Claudin 18.2的药物，佐妥昔单抗的成功为胃癌的精准治疗开启了新篇章，也为患者带来了实实在在的生存获益。
Q3：佐妥昔单抗在中国获批用于Claudin 18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌一线治疗。您认为这一批准将对当前的临床实践产生怎样的影响？对于未来胃癌精准治疗的发展，您有何展望？
佐妥昔单抗的获批，是胃癌精准治疗领域的一个重大突破，具有里程碑式的意义。这一批准将对当前的临床实践产生深远影响，并为未来胃癌精准治疗的发展带来新机遇。首先，它为Claudin 18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌患者提供了一种全新且疗效显著的一线治疗方案，佐妥昔单抗联合化疗有望成为此类患者的新标准疗法，提高患者的整体生存获益。其次，为了筛选适合佐妥昔单抗治疗的患者，临床中需要开展Claudin 18.2检测。这将推动Claudin 18.2检测在我国的普及和规范化，使其成为胃癌患者病理检查的常规项目。这不仅有助于精准筛选获益人群，也可有力促进我国病理诊断水平的提升。
对于未来胃癌精准治疗的发展，我抱有非常积极的态度。佐妥昔单抗的成功，彰显了针对特定分子靶点进行治疗的巨大潜力。这将激励更多的研究者探索新的生物标志物和治疗靶点，为患者提供更多的个体化治疗选择。此外，随着基因测序、液体活检等先进技术的普及，我们将对胃癌的分子特征有更深入的了解，有助于实现更加精准的分子分型，为制定个体化治疗策略提供依据。未来，靶向治疗、免疫治疗和化疗的联合，有望进一步提高疗效，延长患者的生存。
总而言之，佐妥昔单抗晚期胃癌一线治疗适应症在中国的获批，开启了靶向Claudin 18.2的胃癌精准治疗新时代。
这一突破不仅为患者带来了更长的生命希望，也为胃癌精准治疗的未来发展指明了方向。
