2017年11月，百济神州研发的BGB-A333向CFDA申报临床，据小编分析，BGB-A333的活性成分为人源化PD-L1抗体，这是百济神州继PD-1抗体BGB-A317之后第2个申报临床研究的抗体药物。至此，百济神州同时拥有PD-1抗体、PD-L1抗体在研药物。
分析依据
百济神州官网称“我们的临床前研发项目由数种靶向治疗药物和肿瘤免疫候选药物组成，包括一种
PD-L1单克隆抗体
、新一代RAF二聚体抑制剂、TIM-3细胞表面蛋白单克隆抗体以及几种未披露的肿瘤免疫疗法临床前候选药物”。百济神州已经公开的抗体药物专利仅涉及PD-1抗体（2013年申请）、PD-L1抗体（专利号2015800342478，2015年申请），从进度上看较为符合。此外，根据百济神州研发代码命名规则，PD-1抗体BGB-A317来自杂交瘤的克隆号“317”，而PD-L1抗体专利中筛选的杂交瘤细胞克隆号为“333”，
由此，小编推测BGB-A333为百济神州开发的人源化PD-L1抗体药物。
BGB-A333结构设计
首先，PD-L1/Fc免疫BALB/c小鼠，常规杂交瘤技术筛选得到强结合活性的mu333，其CDR序列如下。
人源化：
接下来是mu333抗体可变区序列的人源化：
将
mu333 Vk的CDR嫁接至人类种系可变基因IGVK1-5的框架中，且未保留鼠类框架残基；将mu333Vh的CDR嫁接至人类种系可变基因IGVH3-7的框架中，其中保留4个鼠类框架残基V24、L67、K71及V78，得到hu333-1A
。然后通过定点突变，将4个鼠类框架残基也转换为对应的人类种系残基：四个
人源化Fab的规格为hu333-2A(Vh中的V24A)、hu333-2B(Vh中的L67F)、hu333-2C(Vh中的K71R)及hu333-2D(Vh中的V78L)。
理化性质改造：
对hu333-1A个别氨基酸进行突变得到更好的理化性质，VH中的脱氨基位点NS76-77突变至NT76-77以产生hu333-3A2，去除脱酰胺位点；。使hu333-3A2 VH的V60突变至V60A产生hu333-3C2，疏水性暴露减少；。使hu333-3C2的模板上的另一脱酰胺位点NS73-74突变至TS73-74，产生hu333-3H2。
为了消除Vh的CDR3中的最后脱酰胺位点，使hu333-3A2及hu333-3H2的模板
上的NS101-102分别突变至TS101-102。以命名为hu333-4A2及hu333-4B2。
附表 mu33工程化改造过程中的CDR序列变化
恒定区的工程化改造
：IgG1突变体可以减弱ADCC和CDC，如
V234A及G237A的突变设计成减少γFc/FcγR结合界面处的表面疏水性侧链，以进一步降低对FcγRIIA及FcγRIIB的结合。P239A突变设计成进一步降低C1q结合及CDC。
恒定区经过工程化改造后，FcγR受体的亲和力明显下降。
最终构建的完整抗体具有更高的人源化程度、更理想的理化性质、更弱的ADCC/CDC作用，功能活性则未受到明显影响。
抗原表位方面，hu333-4B2-IgG1只结合PD-L1的D26、R113两个氨基酸，而参照药PD-L1抗体Y1-IgG1则结合6个氨基酸位点。表位差异可能具有深远影响，hu333-4A2和hu333-4B2只结合人PD-L1，不结合小鼠PD-L1，而Y1则可同时结合人PD-L1和小鼠PD-L1。
根据专利分析，BGB-A333的可能序列：hu333-4A2-IgG1 mc、hu333-4B2-IgG1 mc。其中后者可能性更大，序列如下：
重链序列：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVS
GFSLTSYGVH
WVRQAPGKGLEWVAVI
WAGGSTNYADSVKG
RFTISKDTSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYC
AKPYGTSAMDY
WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK
LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
轻链序列：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC
KASQDVGIVVA
WYQQKPGKAPKLLIY
WASIRHT
GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC
QQYSNYPLYT
FGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
小编总结
相对于很多药企，百济神州研发的抗体药物数量并不多，但功夫做的非常扎实。在国内生物新药跟踪式研发的浪潮中，百济神州注重差异化策略的同时，坚持做扎实工程化改造和药学性质评估。加上强大的商业运作能力，相信百济在未来会有更好的发展。
目前看，PD-L1抗体在一些适应症上疗效并不如PD-1抗体，但两者分别靶向肿瘤细胞和T细胞，在细分市场上仍各有机会。同时开发PD-1抗体、PD-L1抗体也不无道理，在临床开发的适应症选择和布局上，需要更多细致考量。
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