阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，简称AD）是最常见的痴呆类型，正成为全球日益严峻的挑战。其病因复杂多样，包括衰老、遗传和环境等因素。目前，对AD病理的理解涉及多种假说，如胆碱能（cholinergic）、淀粉样蛋白（amyloid）、Tau蛋白（tau protein）、炎症（inflammatory）、氧化应激（oxidative stress）、金属离子（metal ion）、谷氨酸兴奋性毒性（glutamate excitotoxicity）、肠道菌群-脑轴（microbiota-gut-brain axis）以及异常自噬（abnormal autophagy）等。然而，这些病理因素之间的相互作用以及AD的主要诱因尚需进一步研究和验证。

过去几十年中，大多数临床药物因疗效有限或副作用而被停止使用。目前可用的药物主要提供症状缓解，但常伴有不良副作用。然而，近期美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了Aducanumab和Lecanemab，这些药物显示出可能的疾病修正效果。但其长期疗效和安全性仍需进一步验证。因此，寻找更安全有效的AD药物仍是一项艰巨而紧迫的任务。

本综述讨论了当前对AD发病机制的理解、诊断生物标志物的进展、临床试验的最新动态以及AD药物开发的新兴技术。我们重点介绍了选择性抑制剂、双靶点抑制剂、变构调节剂、共价抑制剂、蛋白质降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）以及蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）调节剂的最新进展。我们的目标是为新型AD药物的开发和临床应用提供见解。

下面，我先进行阿尔茨海默病（AD）主要机制假说整合总结  

1. 淀粉样蛋白假说

• 核心

  ：Aβ积累导致神经毒性、神经炎症和氧化应激。

• 意义

  ：Aβ被认为是AD的早期病理特征，推动了多种针对Aβ的治疗开发（如抗体药物）。

2. Tau蛋白假说

• 核心

  ：Tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结（NFTs），破坏神经元结构。

• 意义

  ：与认知障碍密切相关，成为重要的治疗靶点。

3. 神经炎症假说

• 核心

  ：小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活导致慢性炎症。

• 意义

  ：炎症反应与Aβ和Tau病理相互作用，加剧神经元损伤。

4. 氧化应激假说

• 核心

  ：ROS过量产生破坏细胞膜和线粒体，导致神经元死亡。

• 意义

  ：氧化应激是AD早期的重要触发因素，影响其他病理机制。

5. 谷氨酸兴奋性毒性假说

• 核心

  ：谷氨酸过度释放和NMDA受体过度激活导致钙超载和神经元损伤。

• 意义

  ：直接影响神经递质功能，与认知下降相关。

6. 金属离子假说

• 核心

  ：铁、铜、锌等金属离子失衡促进Aβ聚集和ROS生成。

• 意义

  ：提供了新的治疗思路，如金属螯合剂的开发。

7. 微生物群-肠-脑轴假说

• 核心

  ：肠道菌群失衡通过炎症和代谢途径影响大脑功能。

• 意义

  ：揭示了外周免疫与中枢病理的联系，为益生菌疗法提供可能。

8. 自噬异常假说

• 核心

  ：自噬通路受损导致Aβ和Tau的异常积累。

• 意义

  ：与蛋白质稳态和细胞器清除相关，是潜在的治疗靶点。

上述假说相互交织，共同构成AD的复杂病理网络：

• 氧化应激

  促进了Aβ和Tau病理、炎症反应和自噬障碍。

• 炎症和谷氨酸毒性

  共同加剧神经元功能丧失。

• 金属离子失衡和肠道菌群失调

  为外围因素提供了新视角。

研究趋势：未来的治疗策略需整合多种病理机制，开发联合靶向的药物，以全面干预疾病进展。

介绍

痴呆症（Dementia）已成为全球性的健康挑战。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2022年的痴呆症研究蓝图，全球约有5520万人受到影响。60岁以上人群的患病率因地区而异：东南亚为2.9%，欧洲为6.5%，其他地区在3.1%至5.7%之间。尽管总体上痴呆症的发病率在上升，但一些高收入国家呈现下降趋势。预计到2030年，痴呆症患者人数将增至7800万。此外，痴呆症相关的医疗、社会服务和非正式护理的全球经济负担预计将超过2.8万亿美元，对个人、家庭和社会产生深远影响。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是最常见的痴呆类型，呈现类似的流行病学趋势，已成为全球紧迫且日益严重的挑战。在美国，65岁及以上人群中，约每九人中就有一人（10.8%）患有AD，年发病率为每10万人中新增1275例。AD患者的大脑中常见大量的淀粉样β（amyloid-β，Aβ）斑块和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs），伴随神经炎症、突触功能障碍、线粒体和生物能量紊乱以及血管异常等一系列病理过程，这些过程最终可能导致神经元死亡。临床上，AD的主要特征是记忆性认知障碍（amnestic cognitive impairment）。早期症状可能包括抑郁、焦虑、社交退缩和睡眠模式改变。随着疾病进展，症状加重，导致严重的记忆丧失、幻觉和妄想等神经精神症状，以及行为和情绪问题的加剧。此外，一些患者可能在视觉空间、语言、执行功能、行为或运动技能方面出现不同程度的障碍。与AD相关的共病（comorbidities），如高胆固醇血症（hypercholesterolemia）、高血压（hypertension）、糖尿病（diabetes）、肥胖（obesity）、抑郁（depression）和心血管疾病（cardiovascular diseases），可能加重患者的健康状况，加速认知功能障碍。AD的并发症，如血栓形成（thrombosis）、行动障碍（mobility impairments）、吞咽困难（dysphagia）、营养不良（malnutrition）和肺炎（pneumonia），可能显著降低患者的生活质量，增加死亡风险。

目前，尚无治愈AD的方法，患者通常在晚期被诊断，平均生存期为4至8年。然而，脑内的病理变化在临床症状出现前的数十年就已开始。通常，患者在6至10年后发展为轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI），其中约15%在2年内进展为AD，三分之一在5年内进展为AD。因此，关注临床前和MCI阶段至关重要，早期干预和管理可改变的风险因素（modifiable risk factors）可能降低发病风险或延缓疾病进展。有证据表明，全球约三分之一的AD病例与可改变的风险因素密切相关。令人鼓舞的是，由于血管健康、生活方式和教育水平的改善，美国、韩国、欧洲和部分亚洲地区的AD发病率呈下降趋势。近年来，许多研究强调了AD的可改变风险因素，以及多领域阿尔茨海默病预防试验（Multidomain Alzheimer Preventive Trials）的益处，突显了早期预防策略的有效性。

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）的病因复杂多样，其确切的发病机制尚未完全明了。除了关键的淀粉样β蛋白（amyloid-β，Aβ）和Tau蛋白外，其他可能促成AD病理的因素包括乙酰胆碱（acetylcholine）缺乏、神经炎症（neuroinflammation）、氧化应激（oxidative stress）、生物金属稳态失衡（biometal dyshomeostasis）、谷氨酸（glutamate）失衡、胰岛素抵抗（insulin resistance）、肠道微生物群异常（gut microbiome abnormalities）、胆固醇稳态破坏（cholesterol homeostasis disruption）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）和自噬异常（autophagy abnormalities）等。

这些因素也构成了临床诊断和治疗策略的基础。生物标志物（biomarkers）可用于早期识别患者、监测疾病进展以及评估药物疗效。围绕这些致病因素的假说为药物开发提供了潜在的靶点。然而，AD药物的开发充满挑战。他克林（Tacrine）因肝毒性已被市场撤回；多奈哌齐（Donepezil）、卡巴拉汀（Rivastigmine）、加兰他敏（Galantamine）、美金刚（Memantine）和Namzaric等药物虽在临床中使用，但只能暂时缓解或稳定症状，无法阻止疾病的长期进展，且伴有多种副作用。

新药物如海藻糖二糖（Sodium Oligomannate，GV-971）、阿杜卡奴单抗（Aducanumab）、Lecanemab和Donanemab（目前正待市场批准）旨在提供可改变疾病进程的疗法，但其临床相关性尚待全面评估。

自1906年首次描述AD以来，尽管在理解其发病机制、改进诊断和增强治疗方面取得了重大进展，但目前的治疗手段仍未能满足应对认知障碍的需求。因此，本文综述了AD在预防、诊断和治疗方面的研究框架，讨论了其发病机制、诊断生物标志物、临床试验以及新一代小分子药物。特别强调通过创新的药物开发技术，如选择性抑制剂（selective inhibitors）、双靶点抑制剂（dual-target inhibitors）、变构调节剂（allosteric modulators）、共价抑制剂（covalent inhibitors）、蛋白质降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）和蛋白质-蛋白质相互作用调节剂（protein-protein interaction modulators），以提高药物的安全性和有效性，促进研究成果的临床转化。

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）的发病机制复杂多样，尚无统一理论能够全面解释其病理过程。AD主要分为两类：家族性AD（Familial Alzheimer's Disease，FAD）和散发性AD（Sporadic Alzheimer's Disease，SAD）。

家族性阿尔茨海默病（FAD）

FAD约占AD病例的1-5%，主要由淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）、早老素1（Presenilin 1，PS1）和早老素2（Presenilin 2，PS2）基因的常染色体显性突变引起。这类患者通常在30-65岁之间发病，病情进展迅速。

散发性阿尔茨海默病（SAD）

SAD占AD病例的95%以上，又称迟发性AD，通常在65岁以后发病。其发病受多种因素影响，包括遗传风险、环境因素和各种共病。全基因组关联研究（GWAS）和全基因组荟萃分析已发现多个与SAD相关的遗传风险位点，这些位点涉及免疫反应、脂质代谢、Aβ斑块、神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles，NFTs）和内吞作用等途径，但仍有许多位点尚未被发现。此外，生活方式、心理社会因素、环境以及与AD相关的疾病（共病和并发症）等非遗传因素也可能通过改变生物途径和遗传易感性，增加AD的发病风险。

AD的不同亚型（典型和非典型）常表现出多样的临床症状。其病理特征包括Aβ斑块、NFTs、突触和神经元丧失以及神经炎症等。这些触发因素、临床表现和神经病理特征的多样性导致了AD的异质性。因此，建立一个将遗传基础、分子机制和临床表型相联系的综合理论框架极具挑战性。当前AD研究的局限性也阻碍了我们对其病理生理学的全面理解。此外，临床试验的高失败率使得有效验证这些假说变得困难，可能是由于多种理论的共存所致。

胆碱能假说

胆碱能假说（Cholinergic Hypothesis）是最早提出用于解释阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）发病机制的理论之一。该假说认为，AD患者大脑中基底前脑（basal forebrain）胆碱能神经元的损伤，特别是Meynert基底核（nucleus basalis of Meynert，NBM）的胆碱能神经元受损，导致乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）水平下降，从而引起认知功能障碍等一系列病理特征。

胆碱能系统的作用

胆碱能神经系统是与认知功能密切相关的神经递质系统，主要负责调节觉醒、注意力、学习和记忆等功能。在AD患者中，常观察到胆碱能神经元的丢失、ACh水平的下降以及乙酰胆碱受体功能障碍等表现。 

乙酰胆碱的合成与代谢

ACh由胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase，ChAT）催化合成，并通过囊泡乙酰胆碱转运体（vesicular acetylcholine transporter，VAChT）进入突触小泡储存。当神经信号到达时，ACh被释放到突触间隙，与突触后膜上的毒蕈碱型和烟碱型乙酰胆碱受体（muscarinic and nicotinic acetylcholine receptors，mAChRs and nAChRs）结合，传递神经信号。随后，突触间隙中的ACh被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）降解为胆碱，并被突触前胆碱能神经元重新吸收。

胆碱能假说的证据与局限性

AD患者中，ChAT活性下降，ACh水平减少，影响学习、记忆、运动调节和睡眠周期等生理功能。基于胆碱能假说，AChE抑制剂（AChEIs）如多奈哌齐（donepezil）、卡巴拉汀（rivastigmine）和加兰他敏（galantamine）被用于临床治疗，旨在通过抑制AChE活性，增加ACh水平，改善认知功能。然而，这些药物的疗效有限，且可能出现副作用。此外，AD的病理机制复杂，涉及多种非胆碱能因素，胆碱能假说难以全面解释AD的复杂病理。

淀粉样蛋白假说

淀粉样蛋白假说（Amyloid Hypothesis）认为，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）的关键病理特征之一是脑内β淀粉样蛋白（Aβ）的积累。Aβ由跨膜糖蛋白——淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶依次切割产生，主要形成Aβ40和Aβ42两种长度的肽段。其中，Aβ42因其疏水性的C末端更易形成β折叠结构，进而聚集成老年斑的核心成分。

家族性阿尔茨海默病（Familial Alzheimer's Disease，FAD）中的Aβ积累

在FAD中，早老素1（Presenilin 1，PS1）基因的突变可能通过多种机制促进Aβ的积累，包括增加Aβ的生成和损害自噬功能。然而，FAD突变并不一定导致Aβ42水平或Aβ42/Aβ40比例的增加。

散发性阿尔茨海默病（Sporadic Alzheimer's Disease，SAD）中的Aβ代谢失衡

在SAD中，Aβ斑块的形成与Aβ生成和清除机制之间的动态失衡密切相关。载脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）的ε4等位基因是SAD最重要的遗传风险因素。携带一个或两个APOE ε4等位基因会使患AD的风险分别增加2-3倍和12倍。研究显示，APOE蛋白可在神经斑块中检测到，且携带APOE ε4等位基因的个体其脑内Aβ斑块负担更重，表明APOE ε4对Aβ沉积有重要影响。

Aβ聚集的毒性机制

Aβ聚集的毒性机制尚未完全明确，但存在以下观点：

• 生理功能丧失

  ：Aβ单体具有神经保护作用，如抗氧化、抗菌、改善受损神经系统状况、调节血管系统和增强突触可塑性。在聚集过程中，这些功能可能丧失。

• 可溶性Aβ寡聚体的神经毒性

  ：可溶性Aβ寡聚体被认为是主要的神经毒性物质，可能通过破坏细胞膜完整性、激活炎症反应、引起钙稳态失衡和线粒体功能障碍、触发氧化应激以及损伤突触等途径发挥作用。

淀粉样蛋白级联假说的应用与争议

淀粉样蛋白级联假说（Amyloid Cascade Hypothesis）提出已有30多年，为理解AD的发生和发展机制提供了重要视角，并推动了针对Aβ的药物开发，如β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂和调节剂、抗淀粉样蛋白抗体、Aβ疫苗和Aβ聚集抑制剂等，旨在延缓疾病进程。目前，阿杜卡奴单抗（Aducanumab）、Lecanemab和Donanemab等抗体显示出减少脑内Aβ负担的潜力，但其临床价值仍需进一步验证。

然而，淀粉样蛋白级联假说仍存在争议。该理论在解释AD多样的病理特征方面存在局限，Aβ与认知下降之间的相关性较弱，且多种针对Aβ的临床药物未能显示出疗效。这些发现提示，Aβ沉积或斑块形成可能并非疾病的真正原因，而是病理过程的结果或次要因素。鉴于Tau蛋白日益受到关注，其与Aβ在AD中的病理顺序和相互作用值得进一步探索。

β-淀粉样蛋白（Aβ）在阿尔茨海默病（AD）中通过多种分子途径影响神经元突触和星形胶质细胞的功能。以下是这些作用机制的概述：

1. 与突触受体的相互作用：Aβ可与细胞膜上的多种突触受体结合，包括朊蛋白（PrPC）、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）、P75神经营养因子受体（P75NTR）和代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）。这种结合会引发一系列事件，如钙稳态失衡、长时程增强（LTP）受阻、Tau蛋白过度磷酸化、线粒体功能障碍和氧化应激，最终导致神经元死亡。

2. 阻碍谷氨酸的再摄取：Aβ可阻断兴奋性氨基酸转运体（EAAT）对谷氨酸的再摄取，导致突触间隙中谷氨酸积累，引起神经元过度活跃，可能导致兴奋性毒性。

3. 诱导星形胶质细胞的A1表型：Aβ和某些促炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素1α（IL-1α）和补体成分C1q）可诱导星形胶质细胞转变为A1表型。这种转变可能改变星形胶质细胞的功能，并调节其与其他细胞（如神经元和小胶质细胞）的相互作用，从而参与Aβ沉积、神经炎症、突触丧失和神经元死亡等过程。 

4. APOE介导的Aβ清除：主要由星形胶质细胞分泌的载脂蛋白E（APOE）与脂蛋白结合形成APOE相关脂蛋白颗粒，这些颗粒可与可溶性Aβ结合，介导其清除。APOE的不同等位基因（如APOE ε4）在Aβ代谢和AD风险中起重要作用。

β-淀粉样蛋白（Aβ）在阿尔茨海默病（AD）中通过多种分子途径影响小胶质细胞的功能。以下是这些作用机制的概述：

1. 模式识别受体与Aβ的相互作用：小胶质细胞表面存在多种模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRRs），如清道夫受体（Scavenger Receptors）、CD36、RAGE（高级糖基化终末产物受体）和Toll样受体（Toll-like Receptors，TLRs），能够与Aβ结合。这种结合可启动炎症级联反应，促进NLRP3炎症小体的组装和激活，导致促炎性细胞因子的释放，进一步加剧Aβ的聚集和神经炎症。 神经炎症

2. TREM2的下游信号通路：TREM2（髓样细胞触发受体2）是小胶质细胞表面的受体，参与Aβ的识别和清除。某些与AD相关的TREM2变异（如R47H）可能降低TREM2与配体（如APOE-Aβ复合物、APOE、磷脂和Aβ）的结合或内化能力，进而削弱小胶质细胞的活化，降低其清除淀粉样斑块的能力。

Tau蛋白假说

Tau蛋白假说认为，Tau蛋白的异常变化在阿尔茨海默病（AD）的发病机制中起着关键作用。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，主要存在于神经元的轴突中，负责稳定微管结构，维持细胞骨架的完整性。在AD患者中，Tau蛋白发生过度磷酸化，导致其从微管上脱落，形成可溶性寡聚体，进一步聚集成不溶性的神经原纤维缠结（NFTs）。这些异常的Tau蛋白聚集体会破坏神经元的正常功能，最终导致细胞死亡。

此外，Tau蛋白的其他翻译后修饰，如乙酰化、糖基化等，也会影响其聚集和毒性。研究表明，Tau蛋白的异常不仅在细胞内产生毒性，还可以通过细胞间的传播，诱导邻近神经元中Tau蛋白的病理性变化，促进疾病的进展。

基于Tau蛋白假说，针对Tau蛋白的治疗策略成为AD药物研发的热点。这些策略包括：

• 激酶抑制剂：通过抑制Tau蛋白的过度磷酸化，减少其异常聚集。

• Tau聚集抑制剂：阻止Tau蛋白形成寡聚体和纤维，减少其神经毒性。

• Tau免疫疗法：利用抗体清除异常的Tau蛋白，减缓疾病进展。

• 反义寡核苷酸：降低Tau蛋白的表达水平，减少其病理性积累。

• 促进自噬的药物：增强细胞内自噬途径，加速清除异常的Tau蛋白。

尽管这些治疗策略在临床前研究中显示出一定的潜力，但在临床应用中仍面临挑战，需要进一步的研究和验证。

神经炎症假说

神经炎症假说认为，中枢神经系统（CNS）中的慢性炎症反应在阿尔茨海默病（AD）的发病机制中起着关键作用。这种炎症通常涉及胶质细胞的激活和促炎因子的释放。

小胶质细胞（Microglia）：作为CNS的主要先天免疫细胞，小胶质细胞在维持神经元环境的稳态中起重要作用。在AD中，Aβ的积累会激活小胶质细胞，使其迁移至老年斑（senile plaques）并尝试清除Aβ。然而，随着时间的推移，小胶质细胞的清除效率下降，反而持续产生促炎性细胞因子，导致慢性炎症。此外，Aβ还可诱导小胶质细胞内NLRP3炎症小体的形成和激活，进一步加剧Aβ的聚集和扩散。在AD的后期阶段，小胶质细胞与Tau蛋白的相互作用可能促进Tau蛋白的磷酸化和通过外泌体的Tau分泌，加速Tau病理的传播。过度激活的小胶质细胞还可能通过补体级联反应异常修剪突触，进一步加重AD的病理进程。

星形胶质细胞（Astrocytes）：星形胶质细胞在维持CNS的稳态中发挥多种功能，包括支持神经元、调节血脑屏障和参与神经递质的代谢。在AD中，Aβ和促炎性细胞因子可诱导星形胶质细胞转变为A1表型，这种表型的星形胶质细胞可能失去对神经元的支持功能，甚至分泌神经毒性物质，导致神经元死亡。此外，星形胶质细胞是APOE的主要来源，特别是APOE4等位基因的存在可能改变星形胶质细胞的功能，影响Aβ的清除和沉积。

APOE4的影响：APOE4等位基因是AD的主要遗传风险因素之一。研究表明，APOE4可能通过改变小胶质细胞和星形胶质细胞的功能，促进Aβ的沉积、Tau相关的神经退行性变、增强炎症反应、改变免疫反应以及破坏突触稳态，从而加剧AD的病理进程。

抗炎治疗的研究进展：尽管非甾体抗炎药（NSAIDs）在AD治疗中的效果尚不明确，但针对炎症相关受体、信号通路和促炎性细胞因子的药物正在临床试验中。此外，研究还扩展到肠道微生物群、口腔微生物群以及病毒（如疱疹病毒和SARS-CoV-2）如何影响神经炎症，从而影响AD的进展。

总的来说，神经炎症与Aβ和Tau病理密切相关，许多与免疫反应相关的风险因素的发现进一步强调了神经炎症在AD发病机制中的重要性。

氧化应激（Oxidative Stress）假说

 氧化应激（Oxidative Stress）假说认为，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）患者大脑中由于金属离子积累、相关酶（如NADPH氧化酶）过度表达以及线粒体功能障碍等因素，导致活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）等高反应性物质过度产生，超过内源性抗氧化系统的清除能力，造成氧化失衡。这种失衡会损伤神经元膜脂质、蛋白质和核酸，最终导致神经元死亡。线粒体电子传递链的异常是自由基产生的主要原因之一，而β-淀粉样蛋白（Aβ）在其中起着关键作用，它能降低关键酶的活性并破坏线粒体功能。氧化应激在AD早期即存在，并与其他致病机制相互作用，例如调节淀粉样前体蛋白（APP）的加工过程和分泌酶的活性，促进Aβ的产生；促进Tau蛋白的磷酸化，形成神经原纤维缠结（NFTs）；激活小胶质细胞，引发神经炎症；以及通过Aβ与金属离子形成的复合物催化ROS的产生，进一步加剧神经元损伤。因此，抗氧化剂被视为AD治疗的潜在药物，尽管在动物模型中显示出积极效果，但在临床试验中的疗效尚不确定。未来的研究应关注优化药物剂量，并在疾病早期启动抗氧化治疗，以期获得更好的疗效。 

金属离子假说

 金属离子假说认为，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）的发生与大脑中金属离子稳态失衡密切相关。在正常生理条件下，微量金属离子如铁（Fe²⁺）、铜（Cu²⁺）和锌（Zn²⁺）在神经元微环境中保持动态平衡，参与多种生理功能。然而，这种平衡一旦被打破，金属离子的异常沉积或分布可能导致病理性蛋白质沉积，如β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠结（NFTs）的形成。例如，铁离子过量可通过Fenton反应产生过量的活性氧（ROS），引发氧化应激，导致神经元损伤甚至死亡。铜离子与Aβ结合后，可能促进Aβ聚集，形成有毒的寡聚体。锌离子则可能通过与Aβ相互作用，影响其聚集状态。此外，金属离子稳态失衡还可能通过影响关键酶的活性、蛋白质构象或清除途径，进一步加剧AD的病理进程。基于这一假说，金属螯合剂作为潜在的治疗策略被提出，旨在通过调节金属离子水平，减轻Aβ和tau蛋白的聚集，降低氧化应激和神经炎症。然而，金属螯合剂在临床应用中面临诸多挑战，如副作用和血脑屏障通透性差等问题。因此，尽管金属离子假说为理解AD的发病机制提供了新的视角，但其具体作用机制仍需进一步研究，以期开发出更有效的治疗方法。 

谷氨酸兴奋性毒性假说

谷氨酸的生理作用：
谷氨酸是中枢神经系统（CNS）中主要的兴奋性神经递质，通过与多种受体结合，调节神经元的兴奋性。这些受体包括：

• 离子型谷氨酸受体

  ：

• NMDA受体（N-methyl-D-aspartate receptor）
• AMPA受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）
• Kainate受体

• 代谢型谷氨酸受体（mGluR）

在生理条件下，镁离子（Mg²⁺）通过阻断NMDA受体的阳离子通道，调控离子（钠和钙）流入神经元的通道。

AD中的异常：
在阿尔茨海默病（AD）患者中，NMDA受体过度激活会导致镁离子脱落，使钠离子（Na⁺）和钙离子（Ca²⁺）过量流入神经元。这一过程导致：

1. 钠离子流入

   ：

• 引起神经元暂时性肿胀。

1. 钙离子流入

   ：

• 激活多种Ca²⁺依赖性过程，包括：
• 活性氧（ROS）的生成
• 线粒体功能障碍
• 坏死性和凋亡性途径的激活
• 最终导致神经元的永久性损伤（兴奋性毒性）。

假说的验证与挑战：
谷氨酸兴奋性毒性假说的药理学验证显示，调节神经递质可以改善认知症状。然而，基于神经递质的药物存在以下局限：

• 效果有限
• 临床试验结果不一致
• 其他假说的竞争性关注（如Aβ和Tau病理）

进一步研究的潜力：

• 抑制性神经递质系统（如γ-氨基丁酸，GABA）变化与谷氨酸兴奋性毒性之间的关系尚需研究。
• 兴奋性毒性可能在Aβ和Tau病理出现之前影响认知水平，提示其在AD早期治疗中的潜在价值。

微生物群-肠-脑轴假说

假说背景：
近年来，微生物群-肠-脑轴（Microbiota-Gut-Brain Axis）假说逐渐成为阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）研究的热点，揭示了肠道微生物可能通过多种途径影响大脑功能。微生物群主要由细菌组成，辅以较少比例的真菌、病毒、古菌和原生动物。这些微生物在代谢、固有免疫和脑功能中发挥营养性和保护性作用。

微生物群-肠-脑轴的机制：
微生物群-肠-脑轴是肠道和大脑之间的双向通信系统，涵盖以下途径：

• 代谢途径

  ：肠道微生物代谢产生的短链脂肪酸等代谢物影响脑部代谢。

• 内分泌途径

  ：调节应激激素和神经递质的产生。

• 神经途径

  ：通过迷走神经直接影响大脑活动。

• 免疫途径

  ：通过调节全身免疫反应影响神经炎症。

肠道微生物失衡的影响（Dysbiosis）：

• 触发因素

  ：饮食变化、抗生素使用、心理应激或免疫系统异常等因素可能导致微生物群组成和功能的改变。

• 肠道屏障受损

  ：失衡的微生物群削弱肠道上皮屏障，使有害物质和微生物进入血液，引发系统性炎症。

• 神经炎症

  ：系统性炎症的炎症介质可能跨越血脑屏障（BBB），激活小胶质细胞，进一步加剧神经炎症。

神经元损伤的机制：

• 不平衡的神经递质传递和免疫反应可能导致神经元退行性病变和损伤。

• 微生物群失衡还可能间接影响Aβ和Tau病理的进展。

研究前景与挑战：
微生物群-肠-脑轴假说为AD研究提供了新的视角，并可能促成以下进展：

• 治疗潜力

  ：与肠道微生物相关的药物和生物标志物正在探索中，旨在通过调节肠道菌群改善AD症状。

• 机制探索

  ：尽管该假说提供了潜在的研究方向，但微生物群如何具体影响脑部活动以及与AD其他病理特征的关联仍不明确。

总结：
微生物群-肠-脑轴假说不仅连接了外周免疫系统与中枢神经系统（CNS），还为AD的病理研究和治疗策略开发提供了新思路。然而，该领域的研究尚处于早期阶段，未来需要深入探索其作用机制，以实现更有效的临床应用。

异常自噬假说

自噬的基础概念：
自噬（Autophagy）是一种高度保守的代谢降解过程，通过将细胞内的蛋白质聚集体和受损细胞器运输至溶酶体进行降解和回收，从而维持细胞内环境稳态。自噬分为三种主要类型：

1. 微自噬（Microautophagy）：细胞质底物直接通过溶酶体或内涵体膜的形态变化形成的囊泡进入溶酶体降解。
2. 伴侣介导的自噬（Chaperone-Mediated Autophagy, CMA）：伴侣蛋白识别并结合特定的蛋白序列（KFERQ样基序），将底物转运至溶酶体，通过与溶酶体膜蛋白（LAMP2A）相互作用完成降解。
3. 巨自噬（Macroautophagy, 常简称为自噬）：由mTORC1调控，激活ULK1复合物并去磷酸化TFEB，诱导自噬。其过程包括吞噬体的形成、运输、与溶酶体融合形成自噬溶酶体并进行底物降解。

AD中的自噬异常：
在阿尔茨海默病（AD）中，自噬功能的紊乱与淀粉样病理密切相关。研究发现：

• 自噬空泡：在AD患者的肿胀神经元中观察到自噬空泡大量积累，与Aβ/APP-βCTF的聚集相关，提示自噬清除受阻。

• 干扰机制：自噬通路的中断可能由遗传因素、相关蛋白表达减少和囊泡运输缺陷引起，具体表现为：

• 底物吞噬不足

• 吞噬体形成受阻

• 吞噬体与溶酶体融合缺陷

• 溶酶体结构和功能异常

与AD病理的关系：

• 蛋白质稳态网络破坏：自噬异常会影响Aβ的生产和分泌，以及Tau蛋白的异常聚集。
• 细胞器积累：导致受损线粒体等细胞器的积累，加剧神经元损伤。

研究与治疗前景：

• 新型研究方向：

• CMA的作用：伴侣介导的自噬在AD中的潜在贡献。
• 胶质细胞自噬：胶质细胞的自噬对神经元保护和AD进展的影响。
• 线粒体自噬障碍：揭示其在AD中的具体机制。

• 潜在疗法：

• 自噬激活剂：小分子疗法和基因疗法在AD动物模型中显示出神经保护作用，可能成为干预手段。

• 挑战：自噬调节剂靶点广泛，且缺乏适合的体内自噬通量检测方法，限制了临床应用。

总结：
自噬异常在AD的发病和进展中发挥重要作用，为病理机制研究和治疗策略开发提供了新的思路。尽管面临挑战，但自噬调控的相关研究仍具有广阔的应用潜力。

全文总结

来源：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01911-3