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Dev Cell | 薛定/王松筠团队揭示父本线粒体在胚胎发育早期的降解及分布的机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-07 10:36

正文

真核生物普遍选择性地遗传母本（卵子来源）线粒体，而父本（精子来源）线粒体在胚胎发育早期被选择性清除 [Paternal Mitochondrial Elimination ( PME )] 。PME涉及多种机制，包括通过自噬降解父本线粒体、泛素化蛋白酶体途径对父本线粒体膜蛋白的降解、以及线粒体核酸酶对父本线粒体基因组（mtDNA）的选择性降解等 【1】 。尽管PME的机制已经部分被理解，为什么父本线粒体要被选择性清除一直是个未解之谜。

2025年2月3日，美国科罗拉多大学博尔德分校 (University of Colorado, Boulder) 的薛定教授实验室（已毕业博士生王松筠为本文第一作者）在 Developmental Cell 在线发表了题为 Asymmetric partitioning of persistent paternal mitochondria during cell divisions safeguards embryo development and mitochondrial inheritance 的论文。这项工作在线虫（ C. elegans ）动物模型中详 细探究了父本线粒体在胚胎发育早期的降解及分布的细胞生物学机制 ，以及父本线粒体对胚胎发育过程的影响，发现不被降解的父本线粒体在早期胚胎中的不对称分布不仅确保了线粒体母系遗传，还避免了父本线粒体来源的活性氧 (reactive oxygen speci es) 对胚胎发育的损伤。

作者通过对父本线粒体在线虫早期胚胎中的成像追踪，发现尽管父本线粒体在野生型胚胎中均匀分布，但在自噬缺陷的胚胎中却呈现不对称分布，而且这些不被降解的线粒体在生殖细胞系 (P lineage) 的产生过程中逐渐被选择性地从该生殖细胞系中移除。母本线粒体在早期野生型或自噬缺陷胚胎发育中，在不同细胞中都均匀分布。作者在对线粒体不同分布模式的细胞生物学机制研究发现, 在野生型胚胎中父本线粒体快速被自噬体包裹，通过Dynein和Dynactin的介导依附于中心体并被聚集在中心体附近的溶酶体降解，这一过程使得被自噬体包裹的父本线粒体在胚胎中均匀分布并被快速降解。而在自噬缺陷的胚胎中，未被自噬体包裹的父本线粒体无法通过上述机制被降解，而是在Actin和Myosin cortical flow的推动下不断地从生殖细胞系中被移除 (图1) 。因此， 尽管在自噬缺陷的胚胎中父本线粒体能够逃避降解，却仍然无法进入生殖细胞系，从而避免了父本线粒体DNA遗传到下一代。

图1. 父本线粒体在线虫早期胚胎中分布模式的细胞生物学机制

作者进一步发现线虫精子的活性氧水平远高于卵细胞，与人类精子和卵细胞的活性氧的相对水平类似 【2,3】 。逃避降解的父本线粒体在线虫受精卵第一次细胞分裂过程中的不对称分布确保了胚胎的正常发育：如果父本线粒体无法从P ₁ blastomere (线虫胚胎第一次分裂产生的生殖细胞系blastomere) 有效移除，则会在后续的细胞分裂中集中于EMS （内中胚层）细胞系，通过活性氧的释放导致该细胞系分裂时间显著延长，从而打乱了早期胚胎细胞分裂的协调性，使得胚胎死亡率显著提高 (图2) 。因此， 对于逃避自噬的父本线粒体从生殖细胞系的选择性移除避免了来自父本线粒体的活性氧对于胚胎细胞分裂的干扰。

图2. 父本线粒体不对称分布避免ROS 对早期胚胎发育的损伤

这项工作发现了父本线粒体在胚胎发育过程中降解及分布的新机制，并揭示了父本线粒体清除这一高度保守的生物学现象的生理意义，同时首次揭示了生物体具有强劲的防误保护机制来保障母本线粒体遗传和正常胚胎发育。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2025.01.013

制版人：十一

参考文献

1. K. P. de Melo, M. Camargo, Mechanisms for sperm mitochondrial removal in embryos. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 1868, 118916 (2021).

2. R. J. Aitken, Reactive oxygen species as mediators of sperm capacitation and pathological damage. Mol Reprod Dev 84, 1039–1052 (2017).

3. A. Rodríguez-Nuevo, A. Torres-Sanchez, J. M. Duran, C. De Guirior, M. A. Martínez-Zamora, E. Böke, Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I. Nature 607, 756–761 (2022).

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