脑类淋巴系统（Glymphatic System，GS）是大脑内一个广泛的循环通路，负责脑脊液（CSF）与脑内间质液（ISF）的直接交换【1】。越来越多的研究发现，GS功能障碍与多种中枢神经系统疾病密切相关，尤其是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD） 【2-4】。然而，关于GS背后的遗传学基础，以及GS功能与疾病风险因素之间的因果关联，目前仍知之甚少。
近日，华中科技大学王伟/郝兴杰/汪明欢教授合作文章Genome-wide and phenome-wide studies provided novel insight into brain glymphatic system function and its clinical associations 在Science Advances 杂志上发表。
本研究采用了沿血管周围空间的弥散张量成像（DTI-ALPS）评估GS功能。并对40,486名欧洲个体进行了全基因组关联研究（GWAS）和表型组关联研究（PheWAS），深入探索GS的功能及其与多种临床疾病之间的复杂联系。同时通过孟德尔随机化（MR）及中介效应模型，确立了GS功能与肥胖和卒中之间的因果关联。
研究通过GWAS成功识别出17个与GS功能显著相关的遗传位点。这些位点的发现揭示了GS功能的遗传学基础，为理解其在大脑健康和疾病中的作用提供了重要线索。进一步的分析优先考虑了58个基因，其中包括SPPL2C，这些基因不仅与GS功能相关，还与神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病有潜在联系。这些基因的识别为未来的研究提供了新的方向，有助于开发针对这些疾病的早期诊断和治疗策略。
图一 DTI-ALPS指数的Manhattan图和Venn图
研究的表型关联部分揭示了脑甘淋巴系统功能与多种生理和生活方式因素之间的复杂联系。结果显示，较高的身体质量指数（BMI）和血压水平与GS功能障碍相关，这可能增加患神经系统疾病的风险。此外，不健康的生活方式，如吸烟、缺乏运动和不良的睡眠习惯，也被发现与GS功能下降有关。相反，积极的生活方式因素，如快走、良好的肺功能和适量的饮酒，与GS功能的保护作用相关。这些发现强调了生活方式在维持大脑健康中的重要性，并为公众健康干预提供了科学依据。
研究建立了脑甘淋巴系统功能与缺血性中风之间的因果联系。较低的GS功能指标被证实是缺血性中风的一个风险因素，且这一风险部分通过肥胖这一中介因素传递。这一发现不仅阐明了GS功能障碍在中风发病机制中的作用，还提示了肥胖管理在预防中风中的潜在价值。这些结果为临床干预提供了新的视角，即通过改善GS功能和控制体重，可能有效降低中风的发生风险。
本研究的科学意义在于，它不仅为大家揭示类淋巴系统功能的遗传特征提供了新的见解，还为探究卒中及神经退行性疾病的发病机制和潜在治疗靶点提供了理论基础。这些发现不仅为理解GS功能在神经系统疾病中的作用提供了新的视角，通过深入探索GS功能的遗传学和表型学基础，我们有望更好地理解大脑疾病的发病机制，并开发出更有效的预防和治疗策略。
华中科技大学同济医学院附属同济医院博士后冉禄森、方园园、博士研究生程畅为论文第一作者，同济医院王伟、汪明欢教授及华中科技大学公共卫生学院郝兴杰教授为论文通讯作者。
原文链接：
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adr4606
制版人：十一
1 Iliff, J. J. et al. Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain. J Neurosci 33, 18190-18199, doi:10.1523/jneurosci.1592-13.2013 (2013).
2 Hablitz, L. M. et al. Circadian control of brain glymphatic and lymphatic fluid flow. Nat Commun 11, 4411, doi:10.1038/s41467-020-18115-2 (2020).
3 Reeves, B. C. et al. Glymphatic System Impairment in Alzheimer's Disease and Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus. Trends Mol Med 26, 285-295, doi:10.1016/j.molmed.2019.11.008 (2020).
4 Kress, B. T. et al. Impairment of paravascular clearance pathways in the aging brain. Ann Neurol 76, 845-861, doi:10.1002/ana.24271 (2014).
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