【GeneThinkTank】绝处逢生——脑胶质瘤诊疗之分子分型

虽然患者及其家属已经做了充分的心理准备，但是在收到诊断结果的那一刻仍难以接受。听说胶质瘤除了组织病理还有分子病理检测，可以辅助组织病理进行分型，也可以预后和评估药物的敏感性，家属心中又重燃希望之火......分子病理提示：

实际上， 少突胶质细胞瘤相对胶质母细胞瘤有更好的预后，并且对放化疗敏感 ！这对于患者和家属来说，实属“不幸中的万幸”。

等一下，为什么胶质瘤检测会分组织病理检测和分子病理检测？出现不一致的情况难道是组织病理弄错了么？让我们一起探究其中。

脑细胞主要分为两个大类，一类是负责“干活”的神经细胞（神经元）；另一类是负责支持和营养的胶质细胞。

胶质瘤就是胶质细胞出现问题而形成的肿瘤，是中枢神经系统中最常见的原发恶性肿瘤。

从细胞层面来看， 根据细胞形态、排列方式、分化特征、免疫表型、超微结构等（需临床专业的病理医生进行判别） 将胶质瘤分为少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤、少突星形细胞瘤以及胶质母细胞瘤。

从恶性程度来看，根据WHO分级标准将胶质瘤分为三个级别：WHO II级为低级别胶质瘤，WHO III级和IV级为高级别胶质瘤。

胶质瘤的组织病理分类

以前胶质瘤的诊疗都是根据WHO恶性级别以及组织病理的不同来进行方案的制定。

但是，随着研究的不断进展，相同级别和类型的患者却有着不同的临床表现和预后情况（比如生存期不同）。这又是为什么？

在多年的分子学研究基础上，2016年WHO中枢神经系统指南重磅推出了整合了分子分型的胶质瘤分型系统。在原有的组织学分型基础上加入了分子分型，用以辅助临床分型。

2016 WHO指南-弥漫性胶质瘤的分类系统

其中， IDH、1p19q这两个分子为必检项目，根据这两个基因的变异情况以及组织分类可将胶质瘤重新定义为以下几种类型：

IDH

背景

IDH（Isocitrate Dehydrogenase）基因中文名称为异柠檬酸脱氢酶，是三羧酸循环中的一种关键性限速酶。IDH基因突变是脑胶质瘤早期发生的现象，目前被认为是低级别胶质瘤和继发胶质母细胞瘤中最重要的分子生物学标志物，与患者的预后、治疗都有很大的相关性，IDH突变型的患者预后相对同级别的患者要好，具有更长的总生存期和无进展生存期。

IDH基因家族有三种异构酶——IDH1，IDH2和IDH3，在胶质瘤中，超过90%的IDH基因突变为IDH1突变，其余的为IDH2突变，目前没有发现IDH3突变的报道。并且在胶质瘤中，IDH1和IDH2最常见的突变为IDH1 132位点和IDH2的172位点。

IDH基因常见突变类型

IDH1的132位点主要有5种突变类型 ，其中R132H为最常见的类型，占所有IDH突变患者的83.5%-88.9%，另外4种IDH1突变类型分别为R132C、R132S、R132G以及R132L。

IDH2的172位点主要有4种突变类型 ，其中R172K为最常见的类型，占所有IDH突变患者的2.4%-2.7%，其余3种突变类型分别为R172M、R172W和R172G。

检测方法

如果使用qPCR的方法，则需要确定设置检测的位点，再决定是否要加入一代测序等方法进行补充；免疫组化是临床最常用的检测方法，优点是价格便宜，一般医院都可以操作，缺点就是只能检测IDH1 R132H，覆盖不全，结果评判人为因素影响较大。因此，如果想要更全面的检测出IDH的突变情况，最好的方式就是使用NGS的方法，覆盖全面，灵敏度高。

下图为泛生子公司部分IDH检测结果的汇总分析（检测方法：qPCR + sanger），蓝色的柱子代表有IDH1突变的样本，红色柱子代表有IDH2突变的样本，我们可以看到 虽然IDH2的突变比例相对IDH1低很多，但是仍然占据了IDH阳性患者的2%-11% 。

所以，对于IDH1和IDH2的全面检测还是很有必要的！

1p19q

背景

1p19q分别指1号染色体短臂和19号染色体长臂，1p19q的联合缺失最早发现于少突胶质细胞瘤样本中，因此是诊断少突胶质细胞瘤的必要条件。除分型作用外，存在1p19q共缺失的患者中位生存期比无共缺失的患者要高，对替莫唑胺（TMZ）的化疗反应较好。

2016年WHO中枢神经系统指南明确规定了少突胶质细胞瘤的诊断条件，即“少突胶质细胞瘤是一种弥漫浸润、缓慢生长并伴有IDH1或IDH2突变和1p/19q共缺失的胶质瘤”

检测方法

对于1p19q的检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、基于杂合性缺失分析的聚合酶链式反应（PCR）和比较基因组杂交（CGH）等方法，临床上常使用FISH方法进行检测，如果没有条件的话，其它检测方法也是可以采用的。

在联合组织学和基因表型对胶质瘤进行综合诊断的过程中，可能会遇到一系列问题，如：

如果组织病理和分子病理产生冲突的话该怎么进行判断？

如果分子病理那么重要，是不是可以不用看组织病理直接采用分子病理来进行诊断？

下图为泛生子部 分数据的统计结果，可以看到