炎症与癌症的纠缠 | 书摘

赛先生 · 公众号 · 科学 · 2016-11-06 07:07

正文

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这里，我想先给读者朋友们讲个亲身经历的小故事。

15岁那年，我插队在山里修公路。那时候，我又瘦又小，专门负责点炮来炸山开路。山上长着漆树，当地人说，漆树有鬼，摸了会倒霉。我胆儿大，伸手就摸了一把，结果，什么事儿都没有。过了一星期，我们又来到这地方开山。这次，我还是没忍住摸了漆树。这下真的过敏了。回去之后，手上很快起了泡。读者大概能记得，这就是典型的过敏反应：第一次接触激活抗原;第二次接触过敏反应发生。关键是，起了泡的手摸到哪儿，哪儿就起泡，浑身几乎都起了泡，难受极了。更糟糕的是，我们住的地方是用松树搭起来的，床也不例外。屋里阴冷潮湿，一下雨还漏水，被子也湿乎乎的，很容易滋生细菌。我又忍不住挠痒痒，一挠，水泡破了，感染了，化了脓，很快，就发起高烧。失去劳动能力的我回到城里寻医。大夫说：“你这是过敏反应。按理应该用激素，激素能抑制免疫反应，也就可以治疗过敏;但是，你又有细菌感染，不能用激素。所以，应该先用抗生素杀灭细菌，再用激素治疗过敏。”按照大夫的思路，我的病很快就好了。

我想单独强调一下小故事里化脓这个过程。在攻读免疫学之后，我才明白，化脓、发烧之后，人体会产生很多细胞因子：化脓的时候，有一种革兰氏阴性菌，它细胞壁中的特殊成分就能够诱导细胞因子的产生，其中有一种很重要的细胞因子叫肿瘤坏死因子。肿瘤坏死因子不仅跟化脓过程中的组织破坏有关，还跟肿瘤抑制有关。而后者，就引出了我要讲的第二个故事。

威廉·科利(1862〜1936)是一百年前的一位外科医生。他在给人治病时遇到不少肿瘤患者，而当时这些患者能够接受的治疗很少。偶尔地，有一位肿瘤患者在经历一次化脓、发烧之后，肿瘤神奇地消失了。威廉·科利发现，是脓里的一些毒素杀死了肿瘤细胞。受此启发，威廉·科利开始培养脓里面的细菌，一代代传代培养，然后给新的肿瘤患者注射这些细菌;结果，有些患者的肿瘤的确消退了。人们将这种能杀死肿瘤的毒素称为科利毒素。到20世纪30年代，随着放疗和化疗的逐步发展，这种副作用大、危险性高的肿瘤治疗方法逐渐被取代。威廉·科利很伤心，他觉得自己发现的这种毒素还是非常有用的。好在他的女儿继承父业，成立了美国第一个癌症研究中心。这个研究中心的第一任所长发现，其实威廉·科利当年所用疗法中的关键因素乃是肿瘤坏死因子，正是细菌所含有的细菌脂多糖能够诱导我们的巨噬细胞产生这种叫作肿瘤坏死因子的蛋白，导致了肿瘤的消退。

不过，并非所有时候，身体发生的炎症都能抑制肿瘤的进展。或者说，肿瘤和炎症之间的关系远比上面提到的复杂。

很早以前人们就知道，胃肠道、肝脏、胰腺等器官的慢性炎症性疾病会导致癌症风险增加，例如石棉造成的慢性炎症性应答可能会导致间皮瘤形成。研究显示，间皮瘤的发生可能与长期接触石棉相关。统计结果表明，长期接触石棉的人群中，间皮瘤的发病率显著高于一般人群。但是，这些患者间皮瘤的发病部位不仅限于胸膜，还发生于腹膜、心包膜等部位。具体的致病机制尚未完全明了。直到最近，人们才意识到炎症细胞在癌症发生中发挥着关键作用。我们可以举出一些例子来说明这一点。

例如巨噬细胞，绝大部分实体瘤的发生都会涉及巨噬细胞。一个有趣的事实是，人类在青春期、妊娠期以及哺乳期结束后，乳腺组织的变化都需要巨噬细胞的参与。而在对啮齿类动物的研究中，人们发现，巨噬细胞能够促使乳腺癌发生侵袭、转移。人们推测，正是巨噬细胞生理功能的改变导致了乳腺癌的进展。而在其他肿瘤类型中，研究发现，巨噬细胞的数量与肿瘤微血管密度呈正相关，与患者的存活时间呈负相关。人们将这些存在于肿瘤内的巨噬细胞命名为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，这类细胞通常具有特异性的表型，能够产生促血管生成因子，并使抗肿瘤免疫应答受到抑制。不过，TAM的作用是双向的，有时TAM能表现出抗肿瘤作用。至于在何种情况下TAM表现出何种作用，目前人们还不太清楚。

嗜酸性粒细胞则与霍奇金淋巴瘤相关。当然，在实体瘤中，嗜酸性粒细胞也会经常出现。最近的研究表明，嗜酸性粒细胞能够在免疫调节中起到重要作用，但是，它在癌症中的具体作用仍然不太清楚。可以推测，嗜酸性粒细胞的胞内颗粒含有多种细胞因子、生长因子和趋化因子，这些可溶性分子一旦释放出来，就可能影响肿瘤微环境，从而产生促癌或抗癌作用。

除上述天然免疫细胞外，获得性免疫细胞同样在癌症发生与进展中发挥着不小的作用。很久以来，人们一直认为，存在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是抗肿瘤免疫的表现，但直到现在，人们依然不知道TIL到底在肿瘤预后中具有什么样的作用。有研究表明，在结肠直肠癌中，如果肿瘤病灶中存在TIL，并且出现表达颗粒酶B的CD8+T细胞，可能说明癌症预后较好。也有研究显示，Foxp3+T细胞的存在可能预示癌症预后较差。如果我们能够对肿瘤中T细胞的类型、密度和分布做出比较详细的分析，也许会有助于我们判断肿瘤发展的情况以及相关的预后。

和T细胞诱导的细胞免疫不同，B细胞诱导的体液免疫常常被认为会促进癌症进展。从癌症患者的血清中能够检测到大量的肿瘤相关抗原，相应的抗体因为能够导致局部的慢性炎症性应答，反而使癌症恶化。

由此可见，癌症与炎症之间存在着复杂的关系，著名的例子如慢性胃炎与胃癌、反流性食管炎与食道癌、肝硬化与肝细胞癌、溃疡性结肠炎与结肠癌等等。即便肿瘤部位没有炎症性病变，炎症细胞的浸润也依然在很多肿瘤病变中扮演着非常重要的角色。炎症反应中释放的细胞因子、生长因子和介质能促使组织发生细胞转化，从而导致癌症的发生。

根据这些，我们很容易想到，或许可以通过控制炎症反应来控制癌症的进展。目前，人们用于治疗转移性癌症的方法极其有限，是否可以通过在癌症发生的早期阶段进行干预，从而有效遏制癌症的转移呢?研究表明，从分子、组织学异常到癌症发作，相隔相当长的时间。那么，是否可以使用药物干预，使已有的癌前病变得到缓解，避免进一步进展到癌症呢?其潜在机理事实上类似于使用降胆固醇药物以减少冠心病发作的风险。大量流行病学数据表明，长期使用非甾体类抗炎药物*(NSAIDs)，如使用COX-2选择性药物，与结肠癌发生率的下降有关。但是，我们必须同时考虑药物干预本身带来的风险，如COX-2抑制剂的广泛使用可能会导致心血管病变的增加。因此，我们必须对药物长期使用的毒性进行充分的评估，在药物风险和癌症风险之间找到合适的平衡点。另外，值得注意的是，虽然NSAIDs在结肠直肠癌治疗中展现出诱人的前景，但对巴雷特(Barrett)食管(食管下端出现不正常的柱状上皮覆盖)似乎并没有太大作用。其中一个值得关注的问题是，我们还不清楚在肿瘤发作过程中炎症反应究竟何时是好的、何时是不好的。炎症的作用可能会受多种因素影响，这些因素共同决定NSAIDs的最终疗效。例如，炎症反应对原发癌症和转移性癌症的影响可能很不相同，对未治疗的癌症和经过常规细胞毒性药物治疗的癌症可能也会产生很不相同的作用。这些都有待人们进一步研究。

* 一类与糖皮质激素无关的抗炎药物。常见药如阿司匹林、布洛芬等均属于非甾体类抗炎药。