国自然主角分子，选上调的还是下调的？

丁香学术 · 公众号 · · 2024-12-07 16:58

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国自然课题中，主角分子选择「好分子」还是「坏分子」？

当然这里的「好和坏」，带有主观成分。

一般来讲，「好分子」是指「疾病发生时，表达水平下降，下调表达，好分子的表达被抑制」；「坏分子」是指「疾病发生时，表达水平上调，上调表达，坏分子的表达被促进」。

（一）「坏分子」研究被重视是一种逻辑自洽的结果

首先来给大家讲一下，为何「上调表达的坏分子」更合理，更受学术界的欢迎？这个和国自然申报的目的有关。国自然课题聚焦于「通过在器官、组织、细胞、分子水平阐述疾病发生的转归机制」，更希望该课题对于「疾病的诊断和治疗靶标、靶点的寻找」具有重要研究价值。

就拿「肿瘤 tumor」来讲，「促癌基因激活」、「抑癌基因突变」都会导致肿瘤的发生，但是，一般会认为，认为体细胞之所以会发生癌变，是由于有遗传的「促癌基因」在起支配作用的缘故。专家们发现，在所有的正常的体细胞中，都潜伏着「促癌基因」。但在正常情况下，这些「促癌基因」始终处于休眠状态。如果「促癌基因激活」，那么，正常的体细胞就会变成癌细胞，而并不认为「抑癌基因突变」是主流原因。

破坏比创造更容易实现

那么说到靶点（target），从治疗的角度来看，正确的逻辑往往就是「摧毁坏分子」，即「destroy」「inhibit」「attenuate」，从技术层次来讲，主要就是「knockdown（KD）」「knockout（KO）」，那么技术具体有哪些呢？大概包括：

靶点是蛋白：小分子抑制剂、单克隆抗体（PD-1、PDL1）、螯合剂等；
靶点是基因、长链非编码 RNA：CRISPR、miRNA、shRNA、siRNA 等；
靶点是 miRNA：mimics、inhibitors 或者 antagonist、agonist。

所以无论是生活经验还是逻辑合理性来讲，大家会发现「摧毁一个东西，要比重塑它的代价更低、效率更高」。放眼望去，大多数疾病治疗药物或者手段，都和「如何使得坏分子失去功能」有关，而反过来「如何使得好分子数量增加」的研究就很少，因为「过表达 overexpression」一个分子的难度实在太高了。可见可实施的靶向抑制的技术很多，很成熟，更加可能被应用于临床。这就是为何专家教授更喜欢「坏分子」来作为研究靶点，因为确实临床应用价值比「好分子」更大一些。

（二）哪些情况下可关注「好分子」？

所以很少情况下，会重视研究「好分子」，也就是「表达上调的分子」，但是以下这些情况就可以考虑重点研究「好分子」。当你的课题是以某种干预手段，如何改善疾病的研究：

具有改善作用的外泌体或者膜结构；
生物纳米材料；
其他治疗疾病的手段；

因为这些课题本身就聚焦于「某种干预手段」治疗疾病，所以需要阐明该手段通过「A→B→C」信号改善 X 疾病。这时候「分子 A」就可以是「好分子」，既「疾病发生时表达下调、而干预时有表达上调的分子」。

更直接一些，外泌体或者生物纳米材料，可以直接搭载「好分子」，靶向递送到病灶处，产生改善疾病的功能作用和效果，这样的课题研究的逻辑就如上述那样，是合情合理的。

2024 年度国自然医学部 50 大科研热点中标数统计如下：

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