【招募患者】LORLATINIB治疗局部晚期或转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌疗效和安全性 II 期、多中心、开放性、双队列研究

1. 试验药物简介

LORLATINIB是 新一代 ALK / ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 。

本试验的适应症是 局部晚期或转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌 。

2. 试验目的

评估 LORLATINIB （ PF-06463922 ）单药治疗局部晚期或转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌中国患者的疗效和安全性

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： II 期

设计类型：单臂

随机化： 非随机化

盲法： 开放

试验范围：国内试验

试验人数： 100 人

4. 入选标准

1 经组织学或细胞学证实诊断为局部晚期或转移性 ALK 阳性 NSCLC ，之前已通过 Ventana ALK （ D5F3 ） CDx 检测（ Roche Diagnostics ）、 Vysis ALK BreakApart FISH 探针试剂盒（ Abbott Molecular ）或 EML4-ALK 融合基因检测试剂盒（ AmoyDx ）确定 ALK 状态。

2 受试者应存在以下情况： a. （队列 1 ）接受克唑替尼作为唯一的 ALK 抑制剂治疗后疾病进展。 b. （队列 2 ）接受克唑替尼之外的一种其他 ALK 抑制剂治疗后疾病进展，之前使用或未使用过克唑替尼。

3 在进入研究前，接受 ALK 抑制剂既往治疗的患者必须完成治疗≥ 5 个半衰期。

4 所有受试者必须至少有根据 RECIST v1.1 确定的 1 处可测量且既往未接受过放疗的颅外靶病变。如果满足以下条件，允许 CNS 转移： a. 无症状：目前不需要皮质类固醇治疗或剂量稳定或剂量减少≤ 10 mg QD 泼尼松或等效药物；或 b. 过去诊断，已经完成治疗，入组前放射治疗或手术的急性影响完全恢复，针对这些转移的皮质类固醇治疗至少已经停止 4 周，且神经系统稳定；

5 美国东部肿瘤协作组体力状态（ ECOG PS ） 0 、 1 或 2 。

6 年龄≥ 18 岁（或≥ 20 岁，根据当地法规要求）。

7 充分的骨髓功能。 a. 绝对中性粒细胞计数（ ANC ）≥ 1,500/mm3 或≥ 1.5 x 109/L ； b. 血小板≥ 100,000/mm3 或≥ 100 x 109/L ； c. 血红蛋白≥ 9 g/dL 。

8 充分的胰腺功能。 a. 总血清淀粉酶≤ 1.5 x 正常值上限（ ULN ）； b. 血清脂肪酶≤ 1.5 × ULN 。如果总淀粉酶 >1.5 × ULN ，但胰腺淀粉酶在 ULN 范围内，则受试者可以入组。

9 充分的肾功能。 a. 血清肌酐≤ 1.5 × ULN 或者预计的肌酐清除率≥ 60 mL/min ，按机构的方法标准计算。

10 充分的肝功能。 a. 血清总胆红素≤ 1.5 x ULN ； b. 天冬氨酸氨基转移酶（ AST ）和丙氨酸氨基转移酶（ ALT ）≤ 2.5 x ULN （如果肝转移，则≤ 5.0 x ULN ）。

11 既往放疗和化疗的急性影响恢复至基线严重程度或美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准（ CTCAE ）级别 1 ，研究者认为不会对受试者构成安全风险的 AE 除外。

12 筛选时血清妊娠试验（针对具有生育能力的女性）阴性。不具备生育能力的女性受试者必须至少满足以下标准之一： a. 达到绝经后状态，定义如下：无其他病理或生理原因至少连续 12 个月停止正常月经；根据证实绝经后状态的血清促卵泡激素（ FSH ）水平确认状态； b. 接受过子宫切除和 / 或双侧卵巢切除术，且有档案记录； c. 医学证实卵巢衰竭。所有其他女性受试者（包括输卵管结扎女性受试者）将被视为具有生育能力。

13 个人在知情同意书上签字并注明日期的表明，受试者（或合法代表人）已被告知研究的所有相关信息。

14 愿意并能够遵循研究计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。

5. 排除标准

1 受试者在入组前在疾病转移阶段接受超过 1 种化疗方案。

2 受试者在研究入组前接受的全身抗癌化疗结束时间短于 5 个药物半衰期。

3 既往接受过特异性针对 T 细胞共刺激或免疫检查点途径的抗体或药物治疗，包括但不限于抗程序性细胞死亡蛋白 1 （ anti-PD-1 ）、抗程序性细胞死亡蛋白配体 1 （ anti-PD-L1 ）、 anti-PD-L2 、抗分化抗原簇 137 （ anti-CD137 ）或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 （ anti-CTLA-4 ）抗体。

4 受试者在入组前 4 周内接受大手术。小手术操作（例如输液港植入）不是排除标准，但需要有足够的时间达到伤口充分愈合。

5 受试者在入组前 2 周内接受放疗。姑息放疗必须在入组前至少 48 小时完成。立体定向或部分脑部放疗必须在入组前至少 2 周完成。全脑部放疗必须在入组前至少 4 周完成。

6 脊髓压迫，除非受试者通过治疗达到良好的疼痛控制，且入组前 4 周内神经系统功能完全恢复。

7 胃肠道异常，包括不能服用口服药物；需要静脉内营养；既往手术操作影响吸收，包括全胃切除或胃束带手术；活动性炎症性胃肠道疾病、慢性腹泻、症状性憩室病；过去 6 个月内治疗活动性消化性溃疡疾病；吸收不良综合征。

8 已知既往或怀疑对研究药物或制剂中的任何成分产生重度超敏反应。

9 有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括乙型肝炎病毒（ HBV ）、丙型肝炎病毒（ HCV ）、已知人类免疫缺陷病毒（ HIV ）或获得性免疫缺陷综合症（ AIDS ）相关疾病。

10 有临床意义的心血管疾病（即活动性或入组前 3 个月内）：脑血管意外 / 卒中、心肌梗死、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类≥ II 类）、二度或三度房室传导阻滞（除非有起搏器）或任何 AV 传导阻滞伴 PR 间期 >220 msec ；或 CTCAE ≥ 2 级的持续心律失常，任何等级的未控制心房纤维颤动，心动过缓，定义为 <50 bpm （除非受试者在其他方面健康，例如长跑运动员等），机器读取 ECG QTc >470msec ，或先天性长 QT 综合征。

11 入组前一个月经研究者判断受试者有急性胰腺炎的易感特征（例如未控制的高血糖、当前胆结石症）。

12 广泛播散性、双侧或存在 3/4 级间质性纤维化或间质性肺疾病病史，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺疾病、闭塞性细支气管炎和肺纤维化。

13 在入组前过去 3 年内活动性恶性肿瘤的证据（除了 NSCLC 、非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、甲状腺乳头状癌、小叶原位癌（ LCIS ） / 导管原位癌（ DCIS ）或局部且推测已痊愈的前列腺癌）。

14 在研究用药品给药后 12 天内伴随使用下列任何食物或药物（如果怀疑食物或药物是否属于上述任何类别，请向申办方咨询）： a. 已知强 CYP3A 抑制剂（例如阿扎那韦、波西普韦、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、咪拉地尔、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、三乙酰竹桃霉素、伏立康唑、葡萄柚汁或葡萄柚 / 葡萄柚相关柑橘类水果 [ 例如酸橙、柚子 ] ）。允许局部使用这些药物（如适用），例如 2% 酮康唑乳膏； b. 已知强 CYP3A 诱导剂（例如阿伐麦布、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平、圣约翰草）；疑似具有 CYP3A4 诱导效应的伴随用药必须得到申办方的批准； c. 治疗指数窄的已知 P- 糖蛋白（ P-gp ）底物（例如地高辛）。

15 在研究用药品给药后 2 天内伴随使用治疗指数窄的 CYP3A 底物（如果怀疑食物或药物是否属于上述任何类别，请向申办方咨询）（例如阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、环孢菌素、二氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、包括透皮贴剂、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克莫司、特非那丁）。

16 可能增加与研究参与或研究药品使用有关的风险，或者可能干扰研究结果判读和（根据研究者判断）可能使受试者不适合参加本研究的其他严重急性或慢性医学或精神疾病（包括近期 [ 过去一年内 ] 或活跃的自杀意念或行为）或者实验室检查异常。

17 受试者为直接参与研究实施的试验中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的试验中心工作人员、或为直接参与研究实施辉瑞员工（包括其家人）。

18 入组研究前 2 周内和 / 或在研究期间参加涉及研究性药物的其他研究。

19 妊娠期女性受试者；哺乳期女性受试者；有生育能力但不愿意或不能在整个研究期间及最后一次使用试验用药品后至少 97 天内使用本研究方案规定的两种高效避孕方法的男性和女性受试者。

6. 研究者信息