百时美施贵宝（BMS）的精神分裂症新药Cobenfy（xanomeline/trospium，即KarXT）于近期顺利获得FDA批准上市，是几十年来精神分裂症领域首个新型作用机制的药物（M1/M4毒蕈碱激动剂）。
就在获得批准前夕，杰富瑞（Jefferies）分析师便预测，Cobenfy仅精神分裂症适应症的年销售额最高将达到35亿美元，所有适应症的销售额将达到62亿美元。高盛分析师预测，到2035年，Cobenfy精神分裂症销售额将达到37亿美元。
Cobenfy作为其他精神分裂症药物的辅助药物正在进行Ⅲ期临床试验，预计将于2025年获得结果；治疗阿尔茨海默病相关精神病样症状的Ⅲ期临床试验预计将于2026年获得数据。BMS还计划启动Cobenfy治疗双相情感障碍、阿尔茨海默病相关躁动和阿尔茨海默病的试验。Cobenfy已计划于2025年启动与自闭症相关的认知障碍研究项目，并计划于2025年底或2026年初启动另一个针对与自闭症相关烦躁的研究项目。
尽管精神分裂症市场有超过20种抗精神病药物可供患者选择，似乎已经非常饱和，但是患者对现有治疗药物非常不满意，主要原因是这些抗精神病药物只对大约30%的患者有效。
与传统针对多巴胺2（D2）受体的非典型抗精神病药物相比，Cobenfy具有差异化的疗效、安全性和耐受性，有望成为该治疗领域游戏规则的改变者。
与此同时，在精神分裂症新药研发管线中，除了传统抗精神病药物外，Cobenfy还面临着同类机制的追赶者、新机制的突破者以及505（b）（2）等挑战者。
观管线
多名种子选手摩拳擦掌
就在今年8月底，Neurocrine公司公布了其开发的口服选择性M4毒蕈碱激动剂NBI-1117568的Ⅱ期临床试验结果：尽管该药物可改善精神分裂症的症状，但只有在最低剂量达到主要终点。即每日一次20mg剂量治疗第6周时阳性和阴性症状量表（PANSS）总分较基线有临床意义和统计学显著降低，安慰剂调整后平均降低7.5分；在此剂量水平下，疾病的严重程度也得到了改善。所有其他剂量组（30mg、40mg和60mg）均未达到试验的主要终点。该公司股价在结果公布后下跌了20%，部分原因是其PANSS评分低于竞争对手。
相较来看，Cobenfy在3项关键的Ⅲ期临床试验（EMERGENT-1、2、3）主要终点方面，EMERGENT-3中治疗第五周PANSS总分降低了8.4分，略低于EMERGENT-2中的9.6分和EMERGENT-1的11.6分。
Neurocrine公司仍旧计划于2025年初把NBI-1117568推进到Ⅲ期临床试验，未来试验数据有待进一步观察。
不过，该公司还有丰富的毒蕈碱激动剂组合：M1激动剂NBI-1117567、M4激动剂NBI-1117569和M1/M4双重激动剂NBI-1117570都正在进行Ⅰ期临床试验。该公司在未来有充足的选择机会。
此外，艾伯维于2023年12月以87亿美元收购Cerevel公司，获得了M4毒蕈碱激动剂emraclidine，目前处于Ⅱ期EMPOWER-2研究开发阶段。不过该研究因为比一般的Ⅱ期临床试验规模大得多（招募372例患者），因此被认为具有可用于上市申请潜力。
根据2022年发表于《柳叶刀》杂志上的Ⅰb期试验结果，emraclidine对精神分裂症成年人治疗六周后PANSS总分出现了具有临床意义和统计学意义的改善。
数靶点
挖掘磷酸二酯酶家族潜力
从靶点分布来看，磷酸二酯酶家族是精神分裂症领域大热门。Alto Neuroscience公司正在开发的新型磷酸二酯酶4（PDE4）酶抑制剂ALTO-101用于治疗精神分裂症认知症状。
PDE4抑制剂已获批上市用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD） 和银屑病。有趣的是，PDE4酶在大脑中高表达，被认为是治疗神经系统疾病的潜在靶点。
Alto公司于2024年6月启动了ALTO-101的Ⅱ期研究，计划招募约70名年龄在21~55岁精神分裂症和明显认知障碍的患者。公司预计2025年下半年将获得主要数据。
在Ⅰ期研究中，该候选药物对认知和与认知功能相关的脑电图（EEG）测量结果表现出积极作用。公司报告称，ALTO-101透皮制剂比口服制剂具有更大的全身药物暴露量。透皮ALTO-101将在Ⅱ期试验中进行测试。
同为磷酸二酯酶家族的PDE10A也是业内的重点关注对象。其为一种主要存在于纹状体多巴胺能神经元中的磷酸二酯酶，可终止多巴胺与D1和D2受体结合所诱导的细胞内信号，因此被认为是治疗精神分裂症的潜在靶点。
该靶点备受关注的是默沙东在开发的治疗精神分裂症的强效选择性PDE10A抑制剂MK-8189。MK-8189在随机概念验证临床试验的初步结果显示：与安慰剂相比，MK-8189在治疗4周后患者PANSS总分相对于基线的变化呈改善趋势。目前正处于Ⅱb期临床开发阶段。
除了磷酸二酯酶家族，甘氨酸转运蛋白1（GlyT1）也值得留意。例如，勃林格殷格翰在研GlyT1抑制剂iclepertin，用于治疗与精神分裂症相关的认知症状。GlyT1被认为在调节抑制性和兴奋性神经传递方面发挥重要作用。
Ⅱ期临床试验结果显示，与安慰剂相比，iclepertin 2~25mg剂量组患者的认知功能均较基线改善，其中10mg和25mg组患者的认知功能改善幅度最大。所有剂量的iclepertin总体安全性及耐受性都为良好。iclepertin目前正在进行三项大型随机对照Ⅲ期临床试验研究，预计将于2025年公布结果。
看劲敌
改良型新药是最直接威胁
不过，对于BMS来说，Cobenfy最为直接的挑战者可能是Terran Biosciences公司。
实际上，Cobenfy两种活性成分xanomeline和trospium都属于化合物已失去专利保护的“老药”。因此，竞争者可通过FDA针对改良型新药的505（b）（2）审批途径切入该市场。该途径旨在为主活性成分与市售药品相同，但剂型、规格和配方工艺等方面与市售药品存在差异，不能归类为仿制药的产品提供一种相对简化的新药申请通道。Terran公司便是瞄准该途径的其中一员，正在通过开发xanomeline和trospium前药的组合，有望在未来挑战BMS。
为了成功克服xanomeline和trospium的药代动力学局限性，Terran公司设计了超过10000种新型前药。其PK建模团队针对各种不同的配方设计和释放曲线开发了xanomeline和trospium的预测模型，以确定最佳药代动力学参数和比例。Terran公司透露，团队已合成了500多种前药，进行了包括285项体外研究和365项体内研究在内的临床前测试。
据悉，Terran公司目前正在开发Cobenfy的两种前药版本，一种是每日一次的口服候选药物TerXT；另一种是数月注射剂TerXT LAI。长效注射剂可以大大改善精神分裂症患者服药依从性问题。
目前，该公司已通过505（b）（2）审批途径将TerXT相关文件提交给FDA，正在接受该机构审查。Terran公司正计划分别针对两个版本启动两项Ⅰ期试验，以确认安全性和评估药代动力学特征。
不过，按FDA法规，该公司仍需要等待BMS的5年市场独占期结束，才能将其产品推向市场。事实上，尽管Cobenfy的两种活性成分属于“老药”，但其中的xanomeline之前未获得FDA批准，属于“未获批的活性成分”，因此，该药仍被认定为新化学实体（NCE），有5年的市场独占期。
当药物的原始成分专利到期时，制药公司可以开发药物前体版本，以绕过原始药物配方或组合的任何其他专利。开发药物前体会创造一种新的可获得专利授权保护的分子，使公司能够重新获得该药物前体的20年专利保护。只要原始成分专利到期，药物前体就可以获得批准和上市，而不会受到原始药物配方其他专利的阻碍。
今年5月20日，Terran公司称已收到美国专利商标局 （USPTO）专利权利要求保护全球首款xanomeline前药的物质成分专利申请通知。
责编：张洁莹
来源：《医药经济报》2024年第80期
