耳蜗毛细胞作为听觉感受器，承担着将声波的机械刺激转化为电信号的关键角色。信号在神经元中进一步整合与传递，直至抵达大脑皮层的听觉中枢，完成对声音信号的处理与识别。感音神经性耳聋主要归结于毛细胞功能障碍或缺失，毛细胞的再生被视为治疗感音神经性聋的理想策略。探索耳蜗发育规律及毛细胞命运决定机制，对于促进毛细胞的再生策略制定至关重要。2025年1月8日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李文妍研究员、李华伟教授、夏明宇博士在PNAS发表题为 PKM2 controls cochlear development through lactate-dependent transcriptional regulation 的研究论文。该研究揭示了糖酵解通路及关键酶丙酮酸激酶PKM2在小鼠耳蜗发育的重要作用，阐明了糖代谢调控乳酰化修饰内耳关键发育基因的机制，并制定了联合PKM2介导的代谢重编程和Notch抑制剂策略高效促进小鼠毛细胞再生和人类胚胎组织毛细胞生成，该研究为代谢调控再生毛细胞提供全新的视角和理论基础。李文妍研究员、李华伟教授团队长期专注于内耳发育及再生的临床和基础探索。此前团队成功诱导形成了具备神经支配功能的内耳类器官功能单元【1】和人源性听觉通路类器官模型【2】和理化性质可控的内耳类器官培育体系【3】。该研究基于类器官体系发现糖酵解代谢通路在耳蜗形成过程中异常活跃，关键代谢产物及关键酶分析发现PKM2作为糖酵解关键酶主导类器官形成。在小鼠和人类耳蜗感觉上皮的发育早期阶段，糖酵解代谢同样呈现出高度活跃的状态，其中PKM2高度表达。通过PKM2条件性敲除小鼠模型，发现PKM2的缺失会促使代谢途径从糖酵解转向氧化磷酸化，进而导致耳蜗类器官的形成能力受到限制。体内，PKM2缺失引发耳蜗大小和感觉上皮长度均明显异常，毛细胞形成障碍以及纤毛结构的紊乱。进一步通过C13追踪和质谱分析，发现PKM2主要促进乳酸的堆积，使基因组发生乳酰化，促使组蛋白H3在第9位赖氨酸位点（H3K9la）发生乳酸化修饰，通过表观遗传修饰调控Sox家族转录因子的表达水平。最后，AAV介导的PKM2过表达则能够介导代谢重编程，促使乳酸堆积，结合Notch抑制剂能更高效的促进小鼠体内外耳蜗毛细胞再生。进一步PKM2介导的代谢重编程同样能够更有效的促进人类胚胎耳蜗组织毛细胞生成。
此项研究不仅揭示了糖酵解代谢在耳蜗发育的重要调控作用，并且以代谢重编程角度促进小鼠和人类毛细胞生成。该研究从类器官-动物-人体组织实现发育规律到再生策略的发掘，有望推动毛细胞再生策略实现听觉功能重建的希望。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院吴明轩博士为该论文第一作者，李文妍研究员、李华伟教授和夏明宇博士为共同通讯作者。此项研究工作的参与者还有：贾高干、刘耀谦、楼伊云、李云洁等。原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2410829122?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed
制版人：十一
1 Xia, M. et al. Generation of innervated cochlear organoid recapitulates early development of auditory unit. Stem Cell Reports 18, 319-336, doi:10.1016/j.stemcr.2022.11.024 (2023).2 Lou, Y. et al. Integration of Functional Human Auditory Neural Circuits Based on a 3D Carbon Nanotube System. Adv Sci (Weinh) 11, e2309617, doi:10.1002/advs.202309617 (2024).3 Xia, M. et al. Varying mechanical forces drive sensory epithelium formation. Sci Adv 9, eadf2664, doi:10.1126/sciadv.adf2664 (2023).
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