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Nat Commun丨宋高洁/茹衡/卢伟强联合团队解析酸受体的质子感应机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-01-19 17:30

正文

G蛋白偶联受体（GPCR）是一类具有典型七次跨膜螺旋结构的膜蛋白，构成了真核生物中规模最大、功能最为多样的膜蛋白家族，在人类基因组中拥有超过800个成员。其中，GPR4、GPR65和GPR68组成了酸受体亚家族，能够感应细胞外微环境中pH的变化，诱发细胞应答。局部酸性环境是许多病理过程（如炎症和肿瘤）的显著特征，特别是在肿瘤组织及其微环境中，由于代谢活性增强，pH通常比正常组织低0.5至1个单位，从而导致相关酸受体的过度激活，驱动肿瘤恶性演进。其中，GPR4在免疫、脑、呼吸和消化系统等多种组织中广泛表达，广泛参与调控各类生理过程。然而，对于GPR4感应质子的结构特征及其信号转导机制仍不十分明确。

近日，华东师范大学生命科学学院宋高洁课题组、卢伟强课题组、以及浙江大学生命科学研究院茹衡课题组合作，在Nature Communications杂志发表题为Cryo-EM structure of an activated GPR4–Gs signaling complex 的研究论文，解析了斑马鱼GPR4在pH 6.5和pH 8.5条件下的高分辨率三维结构。

结构揭示，GPR4在细胞外区域广泛分布可离子化的组氨酸和酸性残基，功能验证表明这些残基在受体的质子感应过程中起到一定作用。作者还发现，位于跨膜区内部的三联体酸性残基对质子感应的影响也非常重要，提示其在受体激活机制中具有关键作用。值得关注的是，在GPR4的正构口袋内存在一簇高度保守的芳香族残基。这些芳香族残基的存在使GPR4的正构口袋体积极小，与其他典型化合物或多肽受体的口袋相比，无法容纳常规的配体化合物。这一特性与酸受体感应的超小型配体（质子）相吻合。进一步分析提示，GPR4可能通过这些芳香族氨基酸的紧密重排，实现质子信号的传递，并引发胞内螺旋区域的构象变化，从而促进G蛋白的招募并触发下游信号通路。

另外，GPR4的Gs蛋白结合界面与其他典型的Gi偶联受体相似，表明受体跨膜区TM6的开启程度并非不同G蛋白亚型识别的关键因素。序列分析和细胞活性实验显示，斑马鱼的GPR4与人源GPR4在G蛋白结合界面上高度保守。通过解析GPR4的三维结构，为未来研究酸受体的信号传导和功能提供了重要框架。由于GPR4的正构位点较小，开发相应的抑制剂应重点关注潜在的别构位点。GPR4的结构和信号转导机制研究为靶向酸性微环境相关疾病（如肿瘤）的靶标探索和药物发现开辟了新的途径。