尽管一些国家在报告试验结果方面取得了显著进展，但其他国家还有很长的路要走。
研究人员表示，报告所有试验的结果对于提高透明度至关重要。
当Malcolm MacLeod决定更新英国爱丁堡大学注册的所有临床试验的结果时，他并没有意识到这项工作将耗费数年时间。为了改善他所说的“糟糕得吓人”的报告率（该机构进行的临床试验中只有 54% 报告过结果），他开始寻找首席研究员、硕士生和试验合作者。
“我曾在 Twitter 上跟踪人们，让他们挖出旧的登录信息，”神经学家MacLeod说。“但我们往往无法解决这个问题，记录只能被搁置一边。”
为什么要让科学家花这么多功夫去查缺补漏？原因多种多样，取决于跟谁谈这个事。在欧盟，约 15% 的临床试验结果从未公布或记录。这不仅会导致研究重复，还会造成对药物效力和有效性的错误认识，尤其是当负面结果没有进入公共领域时。
这对患者产生了连锁反应。在柏林，联邦联合委员会致力于确保尽可能好的公共医疗保健，公布临床试验结果正成为该机构日益重视的事项。“药物可能会产生不良副作用。”委员会患者参与部门负责人 Susanne Teupen 解释道。“如果不公布试验结果，我们永远不会知道发生了什么。是不是有什么问题？试验是否被取消？患者有权知道，尤其是试验参与者。”
世界卫生组织将及时报告试验结果定义为试验完成后 24 个月内在开放获取资料库中发布。欧盟则更为严格，于 2012 年出台指导意见，要求在欧盟临床试验注册中心 (EUCTR) 注册的每项试验都应在研究完成后 12 个月内发布结果。美国于 2016 年效仿，出台了一项“最终规定”——2007 年食品药品管理局修正案的补充——规定在其跟踪门户网站 clinicaltrials.gov 上注册的所有试验（包括国际试验）都必须在 12 个月内发布结果。
经过近十年的努力，最新的原始数据表明报告率正在提高。记录试验报告的网站“欧盟试验追踪”（EU Trials Tracker）显示，至《自然》发表时，所有应报告的试验中，有 83.4% 已经公布了结果。美国与欧盟大约同时开始监测和执行临床试验结果报告，现在也正在迎头赶上。根据美国食品药品管理局（FDA）的最新数据，在 clinicaltrials.gov 上注册的应报告试验中，有 77.4% 已经公布了结果。
2016 年，欧盟临床试验法规生效，当时许多欧洲国家的报告记录非常糟糕，大多数国家根本没有记录。在德国，2009 年至 2013 年间进行的临床试验中，只有 39% 在某种数据库中公布了结果1。直到 2018 年，由数据研究员 Nick DeVito 和 Ben Goldacre（在英国牛津大学研究循证医学）带领的一个学者团队担忧这个问题，开始使用 EUCTR 的数据追踪临床试验结果，才开始收集全欧洲的数据。这些数字令人担忧——数据库中注册的所有试验中，只有大约一半在规定时间内报告了结果，只有 11% 公共资助和学术的试验在一年期限前公布了结果2。
不过，DeVito表示，自那以后，情况有所改善。他的团队现在负责维护欧盟试验追踪系统及其美国同类系统 trialstracker.net。DeVito和他的同事在 1 月份发表的一篇论文3中发现，在 2020 年 12 月之前应报告结果的试验中，有 53% 已在 EUCTR 数据库中更新了记录。这些试验的结果更新速度快于其他数据库——平均注册后 1142 天，而美国数据库 clinicaltrials.gov 则为 3321 天。然而，研究中约四分之一的试验已在其他地方发表了结果，却未更新其在数据库中的记录。
Nick DeVito与团队的其他成员一起制作了欧盟试验追踪网站。
“在欧洲，从 2018 年到现在，情况确实有了很大改善，”DeVito 说。“这可能有几个原因，主要是英国的行动和在欧洲大陆的宣传工作，特别是在德国。归根结底，还是机构对首席研究员的教育。”
公众也已意识到这一问题，并向政界人士和试验赞助者施加压力，要求他们确保试验结果公开。Teupen 和德国联邦联合委员会主张强制披露更多信息，希望提高资金、失败药物和涉及非药物干预措施（包括整容植入或谈话疗法）试验等信息的透明度。Teupen 表示，无论结果如何，全面公布所有试验信息都是科学家和资助者的道德义务。“患者越来越明智，许多人只会参加公布所有结果的试验。”她说。“这个道德上的理由理应激励着所有科学家：不知道总是不好的。”
尽管报告数据乍一看似乎很有希望，但它们包含一个很大的谬误。各国的遵守率差异很大，尤其是在公共资助的试验方面。柏林国际透明组织（Transparency International in Berlin）、奥地利 Cochrane 和英国 TranspariMED 等九个透明度和患者游说组织在 2022 年发布的一份报告发现，当时近 5500 项没有结果的临床试验中，意大利、荷兰、西班牙和法国占了三分之二（参见 go.nature.com/4ex27p1）。截至 8 月，没有结果的 EUCTR 试验数量接近 3500 项。
在 2022 年报告中的缺失试验中，有 1299 项在意大利，占近四分之一。这使得该国在报告试验结果的绝对值上表现最差——2022 年其在 EUCTR 上完成的试验中有 76% 正在等待公布结果。
这与德国形成了鲜明对比，德国的结果报告率已显著提高。根据 2022 年的报告，2020 年，约有 44% 的试验报告了结果；截至 2022 年 7 月，这一比例上升至 66%。瑞典政治学家、TranspariMED 创始人Till Bruckner告诉《自然》，报道报告率低引起了德国媒体的关注，这给国家监管机构施加了足够的压力，迫使他们开始向首席研究员和机构发送电子邮件提醒，要求他们更新记录。
“这带来很大不同。”他说。“德国大型资助机构也加强了报告规则，现在开始监管人们是否遵守规则。” Bruckner补充道，内部也有压力。“医学研究人员说，我们应该遵守道德规范；我们应该向患者公开我们的所有结果。”
美国食品和药物管理局表示，试验结果必须在 12 个月内公布。
“相比之下，在意大利，影响很有限。”他说。“主要的临床试验资助者意大利卫生部对临床试验注册都没有政策，更不用说报告结果了。”
对许多国家来说，将研究结果公之于众仍是一个遥不可及的目标，其中也包括加拿大。尽管加拿大卫生研究院的试验注册量已大幅增长，从 2009 年的 35% 增长到 2019 年的 73%，但结果的公布率并未改变。一项研究表明，只有约三分之一的试验结果被录入该机构的临床试验数据库4。
加拿大渥太华大学公共卫生科学家、研究作者之一Kelly Cobey表示，因缺乏研究人员教育、过度依赖耗时的手动输入和跟踪，以及缺乏资源来处理尚未报告结果的历史试验积压，加拿大在监测合规性方面的努力受阻。
“在我看来，这种监管方法并不有效，”她表示，并补充说，研究中显示的注册情况改善，可能是因为期刊越来越要求提供试验注册号来发布结果。
英国大学在 EUCTR 数据库中注册试验的公共机构中名列前茅，许多大学报告了 100% 的结果，包括牛津大学、伯明翰大学、邓迪大学和伦敦帝国理工学院。爱丁堡大学（与当地医疗保健提供者 NHS Lothian 合作）在 EUCTR 上注册了 66 项试验，报告率为 97.7%。
MacLeod一直是该机构努力实现 100% 报告率的核心人物。“当我刚开始工作时，我们的合规性只有 54%，这真是低得吓人。”他说，讲述了他的团队如何花费数月时间追踪记录中未报告结果的每一项试验。“其中一些试验已经是太久之前的事了，首席研究员已经离开了该机构。有时，我们的研究专业人员必须代表他们，拿材料登入系统，更新记录。”
该大学采取的另一个措施是培训主要研究人员了解试验注册和结果发表的重要性，并确保其资助的任何研究小组都有足够的资源来注册和更新其临床试验记录。但最重要的是，MacLeod说，该大学试图培养研究人员意识到发表结果的好处。
“我们需要将登记用于其应有的目的：记录已进行的试验，”他说。“有很多好的理由，不仅仅是得到明确记录——还有不这么做会让患有相关疾病的人错失很多治疗和康复的机会。”
罚款是确保合规的另一种方式。FDA 有权对延迟公布结果的行为处以每天最高 11569 美元的罚款。欧盟允许成员国决定是否向机构收取费用以及收取多少费用——七个国家威胁要对延迟提交结果的公司每天处以最高 250000 欧元（274000 美元）的罚款。FDA 迄今已向未能按时提交试验结果的五家公司发出了不合规通知。然而，《自然》未能获得任何记录显示欧盟或 FDA 是否处以罚款。
Till Bruckner表示，曝光糟糕的报告率给德国监管机构带来了压力。
Bruckner认为，罚款的实施需要时间，因为授权机构征收罚款的法律可能含糊不清，或不清楚谁来执行这些规则。“监管机构应该能像停车罚单一样直接罚款，有些监管机构很乐意这样做。”他说。“但根据法律，他们必须经过漫长流程，从警告信、最后通牒到法律步骤。资助机构会容易一些，他们可以简单地扣留拨款。”
“罚款是一个棘手的问题，没有哪个机构愿意开头。” DeVito说。“但这会起作用。至少在美国，罚了一个，你就会看到很多人改正。”
然而，DeVito补充道，提高报告率只是实现更佳健康结局的漫漫长程第一步。
“我们主要看两部分，试验是否得到了报告。但第二个要素是，我们是否获得了所需的所有信息，研究进行得如何，报告是否正确？”他说。“虽然我们得到了结果，但这些结果有多大用处又是另一回事。”
Inga Vesper是英国格拉斯哥的一名自由记者和作家，专门领域是科学政策。
1. Wieschowski, S. et al. J. Clin. Epidemiol. 115, 37–45 (2019).
2. Goldacre, B. et al. BMJ 362, k3218 (2018).
3. DeVito, N. J. et al. BMJ Med. 3, e000738 (2024).
4. Alayche, M. et al. FACETS 8, 1–10 (2023).
原文以Clinical-trial reporting is on the rise为标题发布在2024年10月7日出版的《自然》增刊“自然聚焦-从实验室到临床”上。
© nature
Nature | doi: 10.1038/d41586-024-03317-1
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