今天这篇文章有点意思，这是一篇研究脑胶质瘤免疫抑制的文章。是苏州大学医学院时玉舫教授团队发表在21.8分的Cellular & Molecular Immunology上的文章，讲的是胶质瘤通过糖皮质激素，导致T细胞被隔离在BM（骨髓）的故事：
胶质母细胞瘤和脑肿瘤，对于ICB（免疫检查点阻断）治疗是有一定的耐药性的，于是他们就想要建立一个小鼠的模型，来分析免疫细胞在构建后到底产生了什么样的变化。他们首先把胶质瘤细胞或乳腺癌细胞（模拟脑转移瘤）注射到小鼠的大脑中，构建了一个小鼠胶质瘤模型。肿瘤增大后，他们分析了小鼠的胸腺、脾脏、血液等位置的免疫细胞变化。结果发现，无论是胶质瘤还是乳腺癌细胞，注射进入大脑后，都会导致胸腺、脾脏和外周血中T细胞的显着减少，也就是产生了全身免疫抑制的现象：
但以此同时，他们也发现脑部肿瘤模型形成后，小鼠的BM（骨髓）中的T细胞是明显增加的。而这种BM中T细胞的增加是特有的，为什么这么说呢？因为其他细胞比如B细胞和巨噬细胞等，在骨髓中并没有产生这样的变化。他们也试着讲胶质瘤和乳腺癌细胞进行皮下移植，也就是不在脑中形成肿瘤（他们试图用这种方法来验证脑中成瘤，对于T细胞BM累积的影响，其实这也是柯霍氏法则的验证过程，不清楚柯霍氏法则的话，可以看看《科研的推理和逻辑——从实验台到咖啡桌》、《轻松的文献导读》和《列文虎克读文献》），这样的话也不能导致T细胞在BM中的累积。也就是说通过这样的验证，他们发现只有在脑内成瘤的情况下，才能诱导T细胞被隔离到BM中：
合成皮质类固醇DEX（地塞米松）会引发脑肿瘤的放化疗生存率降低，同时，肿瘤微环境中糖皮质激素水平高会导致TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）功能障碍，也会导致ICB治疗失败。于是他们假设，脑肿瘤过程中可能会通过产生类似糖皮质激素的物质，导致T细胞被隔离到BM中，从而降低了肿瘤中T细胞的浸润。首先他们确定了脑肿瘤建模的小鼠血液中，糖皮质激素的表达是明显升高的。而糖皮质激素升高，会导致脾脏中的T细胞死亡率增加，但在BM中，则能抑制T细胞死亡。BM中的T细胞也表达更高水平的抗凋亡蛋白Bcl-2（这个要是熟悉凋亡信号通路的话，应该知道Bcl-XL/Bcl-2通过抑制Bak/Bax抑制细胞凋亡的过程，不清楚的话，可以去看看《信号通路是什么鬼？》系列细胞凋亡的那几章），也就是说BM是中的T细胞得到了保护：
当他们把胶质瘤细胞植入ADX（切除肾上腺的小鼠，无法产生糖皮质激素）后，发现T细胞并没有产生BM中的累积和脾脏中的死亡。而使用11beta-HSD（11β-羟基类固醇脱氢酶）抑制剂阻断了GC（糖皮质激素）激活，也得到了类似的效果，在改善T细胞在体内的重排后，抑制了肿瘤的增殖（通过对于GC的阻断，也就确定了糖皮质激素对于脑肿瘤形成后，对于T细胞重新排布和BM累积的关键作用，这其实也是柯霍氏法则的验证，不清楚的话，可以看看《科研的推理和逻辑——从实验台到咖啡桌》、《轻松的文献导读》和《列文虎克读文献》）。那么既然GC对于T细胞的重新分布有这样重要的作用，GC作为受体，那么肯定要通过受体才能激活影响。于是他们使用了GC的受体GR的抑制剂，对于脑肿瘤模型的小鼠进行施用，结果发现GR的抑制剂，可以有效地阻断T细胞在BM中的累积，同时也能有效抑制肿瘤的生长：
那么，抑制剂其实还不能说明问题，于是他们就进一步进行了验证，他们给GR敲除的小鼠脑内注射了胶质瘤的细胞系。也就是说小鼠本身是没有GR的。通过实验验证确定GR的信号转导，是骨髓中T细胞积累所必需的。其实这里如果是特异性地对T细胞进行GR敲除的话，可能更有说服力（小鼠整体的GR敲除，可能会由于其他不确定因素，对结果的解释产生一定的逻辑漏洞，也就是所谓的肯定后件逻辑谬误，不清楚的话，可以看看《科研的推理和逻辑——从实验台到咖啡桌》、《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列）：
T细胞累积到BM中，应该是通过趋化因子诱导所导致的。也就是说很可能是通过趋化因子的诱导，促进T细胞进入骨髓，并被封闭在骨髓中。他们发现骨髓中的T细胞上，有大量的CCR8这个趋化因子受体的表达，但表达多并不能说明这个过程和GC-GR之间的关联。接着他们进行了转录的分析发现，GC是可以激活CCR8的转录的，GC诱导的CCR8上调是通过T细胞中的GR信号传导发生的，也就是说可能就是GC-GR诱导T细胞进入BM的关键。那光有受体也不够啊，接着他们分析了BM中巨噬细胞和单核细胞上CCL1和CCL8的表达情况，这俩是CCR8的配体，他们发现BM中的这些细胞里CCL1和CCL8的表达的确是上调的，这也就进一步说明了GC-GR诱导T细胞进入BM并累积的机制了：
最后，形成了这样一个示意图。胶质瘤在脑中成瘤后，会促进肾上腺分泌糖皮质激素，糖皮质激素通过GC-GR这个通路激活了T细胞中CCR8的表达，使得T细胞被BM中的趋化因子CCL1和CCL8吸引并转移到BM中，导致了BM中T细胞的累积。T细胞被阻断在了BM中，使其无法再浸润到肿瘤中，实现肿瘤免疫，从而造成了免疫抑制：
总的来说，这篇文章做的还是很有意思的，从胶质瘤脑内成瘤后的免疫抑制现象，发现了T细胞被阻断在骨髓中的现象，而通过对糖皮质激素的分析，进一步明确了T细胞被封闭在BM中的机制。好了，今天就先策到这里吧，有兴趣的话，可以看看原文，祝你们心明眼亮。
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