应用以癌细胞系抗原MAGE-A3为靶点的主要组织相容性复合物II类分子-限制性T细胞受体治疗转移性癌症患者

Yong-Chen Lu, Linda L. Parker, Tangying Lu, Zhili Zheng, Mary Ann Toomey, Donald E. White, Xin Yao, Yong F.
Li, Paul F. Robbins, Steven A. Feldman, Pierre van der Bruggen, Christopher A. Klebanoff, Stephanie L. Goff,
Richard M. Sherry, Udai S. Kammula, James C. Yang, and Steven A. Rosenberg
本刊负责人：傅小龙 ； 审校：肖慧娟 ；  翻译：蔡文杰

摘    要

目的： 基因修饰 T细胞过继转移正被研究作为转移性癌症患者的一种治疗方法。当前的治疗策略是使用编码主要组织相容性复合体（MHC）I类分子–限制性T细胞受体（TCRs）或嵌合抗原受体的基因来修饰CD8 ⁺ T细胞或大T细胞用于治疗。本文评估识别癌症细胞系抗原MAGE-A3（黑色素瘤相关抗原-A3）的MHC II类分子–限制性HLA-DPB1*0401–限制性TCR的CD4 ⁺ T细胞过继治疗的安全性和疗效。

患者与方法： 患者先接受淋巴细胞耗竭的预处理，随后过继转移纯化的 CD4 ⁺ T细胞，逆转录病毒转导MAGE-A3 TCR联合全身大剂量IL-2。采用细胞剂量递增方案，从总细胞数为10 ⁷ 开始，按半对数递增到大约 10 ¹¹ 个细胞。 9例患者接受最高剂量水平的治疗（0.78 ~1.23×10 ¹¹ 个细胞）。

结果： 总共治疗了 17例患者。在细胞剂量递增阶段，1例接受了2.7×10 ⁹ 细胞治疗（持续 ≥29个月）的转移性宫颈癌患者达到客观完全缓解。在9例接受最高剂量水平治疗的患者中，1例食管癌患者（持续时间4个月）、1例尿路上皮癌患者（持续≥19个月）和1例骨肉瘤患者（持续时间4个月）观察到客观部分缓解。大多数患者在淋巴细胞耗竭预处理时出现短暂的发热和预期的血液学毒性。两例病人出现短暂的3级和4级转氨酶升高。没有治疗相关死亡。

结论： 这些结果证实给予基因工程表达以 MAGE-A3为靶点的MHC II类限制性抗肿瘤TCR自体CD4 ⁺ T细胞的安全性和疗效。这项临床试验扩大了转移性癌症患者TCR基因治疗的研究范围。