一次注射，双倍解决肥胖困扰！新研究发现基因疗法让脂肪酸由“坏”变“好”

学术经纬 · 公众号 · 医学 · 2024-10-29 08:02

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▎药明康德内容团队编辑

骨关节炎（OA）是一种由关节软骨或关节下骨头炎症过度导致的疾病，患者常常会出现关节疼痛与僵硬。意想不到的是，在OA的各类风险因素中，肥胖也赫然在列。在过往的研究经历中，来自华盛顿大学的Farshid Guilak博士发现，许多肥胖儿童往往比正常体重的儿童更易患上关节炎。目前想要解决这一问题，医生一般会给出减肥的建议。

图片来源：123RF

但Guilak博士认为，肥胖与关节炎的联系更多来自饮食，肥胖个体摄入的脂质过多会引起异常的代谢过程，脂肪因子与脂肪酸组成也与健康人群有所差异，其中有一些潜在机制很可能影响了关节炎的发生。相较于考验意志力的减肥，直接干预这类机制可能见效更快。

最近，Guilak博士与同事合作在《美国科学院院刊》上发表论文，他们发现饮食中omega-6（ω-6）脂肪酸过多不仅会引起肥胖，还会增加细胞衰老的程度，两者共同推动了软骨退化和关节局部炎症的发生。而通过基于腺病毒载体的基因疗法，提升小鼠体内脂肪酸去饱和酶fat-1的水平，可以促使ω-6转变为omega-3（ω-3），这种转变可以显著改善小鼠的关节炎症状。

许多人应该在日常生活中听过ω-3，这种脂肪酸主要来自于鱼类和坚果，合理摄入ω-3可以帮助改善胰岛素敏感度、促进脂肪代谢和降低炎症。而ω-6则多来自于植物油、油炸的高脂食物，它与ω-3相反，起着促炎的作用。当ω-6 : ω-3的比例偏高时，就容易导致代谢问题，提升关节受伤后关节炎的严重程度。相关研究显示，两者比例失调的现象在习惯了高脂饮食的肥胖个体中非常常见。

为了在体内改变两种脂肪酸的比例，作者想到可以使用fat-1酶实现这一目的。这是一种在线虫体内发现的脂肪酸去饱和酶，可以将ω-6转变成ω-3，尽管哺乳动物体内不存在，但可以通过基因疗法的方式，借助腺病毒载体将fat-1基因输送到体内进行表达，获得fat-1酶的功能。

在小鼠实验中，作者先用高脂饮食（HFD）培养了一批肥胖小鼠，然后他们向部分小鼠体内注射了一剂fat-1腺病毒载体。代谢分析显示，未经任何处理的HFD小鼠会经历剧烈的代谢失调，ω-6 : ω-3比例也更高，同时还伴随炎症因子水平和关节炎严重程度增加。

▲一次基因疗法可以改善肥胖小鼠的关节炎症状（图片来源：参考资料[1]）

而经过fat-1基因疗法处理后，肥胖小鼠的ω-6 : ω-3比例逐渐下降，脂肪组织中的促炎细胞数量不断减少。另外，小鼠的细胞衰老水平也有着明显恢复，脂肪组织带有衰老标志的细胞比例从27%下降到9%。这些变化共同促进了关节炎症状的改善。

除了关节炎好转，作者也发现fat-1基因疗法让HFD小鼠变得没那么胖了，体内脂肪组织的体积有着明显缩小。

Guilak博士指出，他们过去发现肥胖可以让年轻个体拥有衰老的关节，而如今有一种手段可以逆转这一现象。它起作用的方式也并不复杂，就是改变了ω-6和ω-3的比例，让“坏”脂肪酸变成了“好”脂肪酸。研究团队正计划在未来推动相关临床试验的开展，让这类基因疗法能更快帮助特定患者。

参考资料：

[1] Guilak, Farshid, Gene therapy for fat-1 prevents obesity-induced metabolic dysfunction, cellular senescence, and osteoarthritis, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2402954121

[2] Gene therapy that converts omega-6 to omega-3 fatty acids in the body could combat effects of childhood obesity. Retrieved October 15, 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-10-gene-therapy-omega-fatty-acids.html

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