【1494】【一文概览】进展期非小细胞肺癌的精准诊断及治疗

肺癌仍是最高发及死亡率最高的恶性肿瘤之一，每年全世界约有160万患者的死因与肺癌有关。在美国，约有四分之一的肺癌患者由于适合个性化靶向治疗而更受到关注。肺癌的病理诊断主要参考世界卫生组织2015年版本的分类，而肺癌的治疗策略也都是要依据其病理分型才可以准确制定。肺癌主要由小细胞肺癌（约占15%）及非小细胞肺癌（约占85%）组成。当来自于肺的组织（手术切取或支气管镜钳取）或细胞（胸腔积液、咳出物或刷取物）显示出明确的腺癌或鳞癌的形态学特征时即可明确诊断，而此时常规并不需要行免疫细胞化学或免疫组织化学分析来辅助诊断。如果形态学检查发现有神经内分泌特征，则肿瘤药分为小细胞肺癌或非小细胞肺癌中的大细胞神经内分泌肿瘤。如果非小细胞肺癌缺乏明确的腺癌或鳞癌的形态学特征，则需要进行免疫细胞化学或免疫组织化学染色分析、粘蛋白分析或分子分析，当细胞角蛋白-7（CK-7）及甲状腺转录因子-1（TTF-1）表达阳性时，倾向于肺腺癌的诊断，而反之则倾向于肺鳞癌的诊断。

当肿瘤的p63、CK-5或CK-6为阳性，而腺癌相关指标为阴性时，则倾向诊断为肺鳞癌。而对非小细胞肺癌的治疗来说，还推荐进行进一步的分子分类，其中具体包括：EGFR、BRAF V600E、ALK、ROS1及PD-L1。现阶段，通过活检手段取得的小标本一般就足以进行分子诊断。而随着科学的不断进步，相信检测的分子指标还会不断扩展。

最近就有一项关于100名非小细胞肺癌组织标本全外显子测序的研究发现，对患者预后有指导意义的不仅仅是驱动基因，，还有一些遗传异质性及染色质不稳定性、某些基因的扩增及某些亚克隆的突变等等都会起到很重要的作用，尤其是会对将来针对新生抗原而设计的多肽疫苗或过继细胞治疗有着非常重要的临床指导意义。

肺癌的第八版TNM分期重新强调了肿瘤淋巴结转移对分期的重要性，并且，由于非小细胞肺癌分子靶向治疗重要性逐渐得以重视，所以，肺癌的组织或细胞学的获取就显得更加重要。CT仍然是肺癌分期的重要检查方法，其他的影像学方法例如PT-CT或磁共振可以提升患者基线分期时的精确程度，也可以在很早的阶段预测患者肿瘤对治疗的响应程度。并且每种检查方法都有其独特的特点，例如磁共振在检查脑部及肝脏转移时较PET-CT有优势，而PET-CT在评估淋巴结及软组织转移时较磁共振有优势。由于肺门及纵膈淋巴结对分期的重要意义，所以超声内镜（支气管镜或食管超声内镜，或者两者联合）的细针穿刺对于患者分期的初始诊断就有着非常重要的地位。尽管理论上，上述微创操作会有造成肿瘤种植转移的可能，但并未有确切研究报道支持相关假说。相反，支气管超声内镜带来的精确诊断会对非小细胞肺癌患者的生存有益。对于与大气道或食道毗邻密切的肿瘤，超声内镜较传统支气管镜会有优势。当CT或PET-CT发现纵膈淋巴结转移可能或非小细胞肺癌已经确认而发现肺门或纵膈淋巴结转移可疑时，推荐行超声内镜作为初始分期的检查方式。如果临床医生怀疑纵膈淋巴结转移可疑，而细针活检为阴性时，则推荐外科手术进行分期。

当非小细胞肺癌患者为驱动基因阴性时，铂类为基础的化疗仍然是治疗的基石，其有效率大约在30%左右，中位生存期在8-12个月，一年生存率在30-40%。在一线化疗的基础上，还可以选用维持治疗的策略，或者可以加用二线治疗，可以进一步提升进展期非小细胞肺癌的生存期。以放射治疗为主的局部治疗对于疼痛及症状缓解有着非常重要的地位。立体定向放疗对比全脑放疗有着相似的有效性及更低的副作用。随着胸腔镜技术的进步，胸膜等部位的局部病变，也可以得到很好的处理。

抗血管生成单克隆抗体——贝伐珠单抗与铂类及细胞毒药物联合，可以改善非鳞非小细胞肺癌的无进展生存期及有效率。耐妥昔单抗（Necitumumab）为EGFR单克隆抗体，联合吉西他滨及顺铂可以为EGFR表达的肺鳞癌患者总生存带来一定程度上的改善。雷莫芦单抗及尼达尼布联合多西他赛也可为经治患者带来些许获益。对于经治的鳞癌患者，阿法替尼也有些许抗肿瘤效果显现。

有一项研究分析了1007名进展期肺腺癌患者的资料，结果显示驱动基因阳性的患者接受靶向治疗，其生存期长于那些驱动基因阳性、但未接受靶向治疗或驱动基因阴性的患者（中位生存期分别为3.5、2.4、2.1年）。因此，针对这部分驱动基因阳性患者的诊断及治疗就显得非常重要。

一般认为EGFR基因突变包括常见的19外显子缺失或21外显子L858R点突变，约占白种人的10-20%，亚裔人群的48%，主要多见于既往、当前不吸烟、年纪较轻及女性患者。EGFR阳性患者的一线靶向治疗对比化疗有着非常显著的优势，9.6-13.1个月vs 4.6-6.9个月的无进展生存期，且副作用更低、症状控制更优。当一代酪氨酸激酶抑制剂一般在9-12个月耐药后，约有40-60%的患者会出现20外显子T790M突变耐药，第三代药物奥希替尼针对这部分患者有着很显著的疗效。在AURA Ⅲ 研究中，奥希替尼的客观缓解率及中位无进展生存期可达到71%、10.1个月。

ALK及ROS1基因突变一般在非小细胞肺癌中占比2-7%及1-2%。克唑替尼可以针对这两部分患者较化疗有着很大的疗效优势。针对克唑替尼耐药的ALK患者，色瑞替尼及艾乐替尼可以有38-59%的有效率，中位无进展生存期在5.7-8个月。

肿瘤能够得以抑制T细胞激活，主要就是凭借免疫拮抗点的表达。而针对免疫拮抗点抑制剂在非小细胞肺癌的诸多研究中，有些已经得到了很好的结果：例如在5项随机Ⅱ、Ⅲ期关于经治性进展期非小细胞肺癌的研究中，PD-1或PD-L1单抗对比化疗可以显著改善患者的生存期，降低死亡风险27-31%左右，不良反应发生率在30%左右，以炎性反应为主，一旦发现需早期进行免疫抑制治疗。而帕姆单抗已经获批用于PD-L1表达大于50%的进展期非小细胞肺癌一线治疗。

表1. 进展期非小细胞肺癌的治疗策略

非小细胞肺癌的个性化治疗需要从病理的精确诊断开始，并且需要以第八版分期为依据，必要时需要采用内镜技术进行取样。在病理诊断阶段，除了标准的形态学诊断外，还需要合理使用免疫组化指标。在分子诊断方面，非鳞癌非小细胞肺癌建议检测EGFR、BRAF V600E、ALK及ROS1，对于其他分子的检测也是建议在不吸烟的肺腺癌患者中进行。需要注意的是，PD-L1的检测则无需考虑患者病理类型。患者的一线治疗需要给予肿瘤的病理类型或驱动基因状态来选择合适的化疗或靶向治疗以及免疫治疗。当疾病出现进展时，再次活检也有其必要性。期待将来有更好的分子诊断方法可以提升靶向治疗尤其是免疫治疗的有效率。

多年前，同样是肺癌，在未区分非小细胞肺癌与小细胞肺癌之前，很难用几句话概况该患者的预后及治疗策略如何；而在培美曲塞及贝伐珠单抗相关研究结果公布之后，非小细胞肺癌在未明确其病理分型之前依然存在类似的情况；现如今，在分子分型结果未报告之前，非鳞癌非小细胞肺癌的治疗又是处于一切皆有可能的阶段，随之而来的就是患者的总生存期从12个月逐渐地延长到了30、40个月的水平。所以，非小细胞肺癌的精准诊断及规范化治疗就显得尤为必要，以免患者未能享受到近年间医学的最新进展，而影响其生存期及生活质量。所以，精准医学并不遥远，就在日常每一位患者的诊疗过程当中，规范为先，允许一定的个性化，但不可超越规范过远。

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