抗衰老、抗癌、抗痴呆……盘点二甲双胍未来可能的6个“新用途”

二甲双胍有可能通过直接和间接机制抑制肿瘤细胞增殖，从而减少癌症的发展和进展。前者包括激活 AMP活化蛋白激酶和抑制哺乳动物雷帕霉素靶标，后者包括通过 高胰岛素血症 减少胰岛素和胰岛素样生长因子-1受体的过度刺激。

观察性研究发现，接受二甲双胍治疗的肥胖和糖尿病患者的癌症发病率较低，并且 荟萃分析 显示，平均效应大小约为15%。 然而，在接受二甲双胍对照试验的参与者中通常没有观察到癌症发病率的显著降低。 最近的一项纳入7项随机试验的荟萃分析（这些试验以前没有包含在其他荟萃分析中），使用了试验顺序分析技术来探索这种差异是因为观察性研究中的偏见（倾向于积极结果）还是因为随机对照研究（ RCT ）样本量较小而导致的统计功效不足（即II型统计错误）； 共包括27项试验，二甲双胍组10,717名受试者，对照组10,003名受试者。

结论是，累积样本量足够大，可以排除二甲双胍对总体癌症发病率（无论是正面还是负面）的显著影响。 基于此，二甲双胍对总体癌症发病率的任何影响可能太小，无法观察到显著的临床意义，尽管不排除对特定癌症产生影响。 不过，与总体癌症发病率一样，迄今为止的积极研究主要是观察性的。

有关二甲双胍能否预防癌症发生风险，未来还需要更多的研究进行探索。

Li Fraumeni综合征（LFS）是一种罕见的常染色体显性综合征，由于肿瘤抑制基因 TP53的变异而导致患者易患癌症。大约50%的LFS男性和女性将在46岁和31岁之前患上癌症，包括相对常见的骨肉瘤和软组织肉瘤、乳腺癌、脑癌和肾上腺皮质癌，和相对少见的肺癌、结肠癌、血液癌、皮肤癌、胃癌和卵巢癌等。

研究表明线粒体代谢异常是导致肿瘤发生的机制之一，并且有证据表明二甲双胍可以逆转这种机制。涉及LFS (MILI)的一项大型开放性临床试验最近在英国启动，主要终点为5年无癌生存期。由于该疾病的患病率较低，计划在加拿大、德国和美国进行平行研究，并进行预先指定的个体患者荟萃分析，以确保足够的统计能力，期待研究结果早日出炉。

实现血糖达标被认为可以降低2型糖尿病肾病风险。然而，包括二甲双胍在内的各类降糖药物对肾脏的影响尚未得到充分探索。

既往研究发现二甲双胍治疗与血清乳酸的小幅增加有关（通常在正常范围内）； 鉴于二甲双胍广泛使用的现状，如果偶然测量乳酸，可能会检测到高乳酸血症（血清乳酸＞5mmol/L）。 考虑到严重并发疾病的期间使用二甲双胍可能与乳酸酸中毒有关，目前对于严重慢性肾脏病（ CKD ）患者的使用有限制。

目前，尽管对相对晚期CKD中二甲双胍的使用有限制，但有证据表明它可能与益处而非损害有关。 除此之外，二甲双胍也可能在急性肾损伤中具有保护作用。 在急性损伤（切除/梗死）的大鼠模型中，二甲双胍治疗通过AMPK依赖机制导致eGFR和肾脏组织学外观的保留。 这些发现与观察性证据一致： 在苏格兰，糖尿病住院患者接受二甲双胍治疗与28天生存率更高相关（经过年龄、性别、入院前eGFR、HbA1c和糖尿病持续时间的调整）。

2型糖尿病患者的胰岛素作用抵抗通常发生在肝脏、肌肉和脂肪组织，但其他组织也会受到影响。目前关于阿尔茨海默病的发病机制的假设是，神经组织中受损的胰岛素信号诱导GSK-3激酶过度激活，增加tau磷酸化，改变tau修饰并促进神经原纤维变性。

既往研究为二甲双胍的相关获益提供了概念证明——例如，在一项研究中，二甲双胍刺激了小胶质细胞诱导的淀粉样蛋白沉积物和 tau蛋白 的吞噬，从而减少了小鼠模型中的淀粉样蛋白形成(APP/PS1)。 以二甲双胍为重点，一项对50多万人进行的孟德尔随机分析发现，一种不依赖AMPK的二甲双胍靶点(线粒体复合体1)对阿尔茨海默病有强大的疗效。 然而，纳入10项观察性研究的荟萃分析不支持二甲双胍降低阿尔茨海默病的风险。

基于上述实验概念验证，目前正在进行三项相关临床试验[二甲双胍预防阿尔茨海默氏痴呆(MAP)遗憾就、MET-FINGER研究和MET-MEMORY研究]，预计研究结果将于2027年发布，我们共同期待。

研究表明，二甲双胍具有抗炎作用，机制包括通过AMPK介导的对肿瘤坏死因子-α/核因子-κB和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的抑制，以及AMPK独立抑制促炎细胞因子如白细胞介素-6，这些作用已在体外和离体实验中得到证实，包括在脂肪来源的间充质细胞、小鼠血管周围组织和人脐静脉细胞中。由于促炎性肝脏细胞因子的产生在与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD；以前称为非酒精性脂肪肝病）中扮演着重要角色，因此二甲双胍被认为是治疗MASLD的候选药物。

然而，迄今为止，涉及二甲双胍单药治疗MASLD的研究尚未显示出一致的益处。 一项系统综述显示，尽管二甲双胍在体重和血糖控制方面带来有益效果，但在脂肪变性或纤维化方面与安慰剂没有差异。 未来需要进行深入的实验和机制研究，以确定二甲双胍是否可以在肝细胞中显示出相关浓度的抗炎作用，这将有助于为未来研究的设计提供信息。 与此同时，二甲双胍与其他疗法联合使用对MASLD的潜在疗效仍然是未来研究的重要方向。

2013年的一项研究引起了人们有关二甲双胍能否促进健康衰老的兴趣，该研究表明从中年开始长期使用二甲双胍治疗可以延长雄性小鼠的寿命（以及“健康寿命”）。在人体组织中进行的小型研究[包括二甲双胍长寿研究(MILES)]已经报道了二甲双胍可能诱导抗衰老转录变化的初步结果。然而，一项关于二甲双胍对小鼠和线虫总体寿命影响的研究发现，二甲双胍对这两种物种的总体寿命延长效果都没有显著相关性。