靶向HER-1\/HER-2药物治疗晚期胃癌的研究进展

陈锦飞 教授

胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。中国胃癌的死亡率和发病率均位居世界前列。最新统计显示，2015年我国预计有67.9万例新发胃癌病例和49.8万例胃癌死亡病例，发病率和死亡率均仅次于肺癌[1]。过去晚期胃癌主要依赖全身化疗控制病情。随着精准医疗时代的到来，胃癌的分子靶向治疗越来越收到人们重视。其中HER家族信号通路是现阶段临床研究的热门靶点通路之一。靶向HER为晚期胃癌患者提供了新的治疗手段，相关药物在临床研究中亦表现出显著的治疗效果。本文就近年来靶向HER家族成员HER-1/HER-2药物治疗晚期胃癌的最新进展作一综述。

研究发现HER受体能够与其对应的配体、HER家族其他受体或自身形成同源-异源二聚体而激活受体酪氨酸激酶的活性，从而激活并调控体内的多条信号转导通路，如Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt，最终导致肿瘤的发生发展[2]。HER家族包含4个成员：HER-1、HER-2、HER-3和HER-4。目前靶向HER家族药物治疗晚期胃癌的临床研究主要集中在HER-1和HER-2。HER-1又称为表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)，在约27%-64%的胃癌中过表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、凋亡、粘附、侵袭、转移和血管生成等密切相关。HER-2是一种原癌基因，可通过下游信号的转导参与肿瘤细胞增殖、凋亡、浸润及转移等的调控，与多种肿瘤的发生、发展及预后密切相关。在胃癌患者中有10-20%存在HER-2过表达现象，胃食管结合部腺癌中HER-2的阳性率相对更高。研究表明[3]，HER-2的过表达与胃癌的分化程度、淋巴结转移及组织分型密切相关。目前，抗HER-1/HER-2的靶向药物主要分为两类：一类是针对肿瘤细胞外配体与受体结合的单克隆抗体抑制剂，如西妥昔单抗、曲妥珠单抗等；另一类是针对肿瘤细胞内的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)，如吉非替尼、拉帕替尼等。两类药物均能有效作用于Ras/MAPK和PI3K/Akt/mTOR信号转导途径，从而达到抑制肿瘤生长的作用。

1、抗HER-2单抗：

1.1 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗(Trastuzumab)是一种重组DNA衍生的人源性IgG1单克隆抗体，能选择性作用于HER-2胞外结构域IV特异性地结合，通过阻断HER-2信号通路的传导而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。ToGA研究[4]首次证实了应用曲妥珠单抗至顺铂/氟尿嘧啶类方案，可显著延长HER-2阳性晚期胃癌患者的中位生存时间(Overall survival, OS, 13.8 vs. 11.1月)。该研究使曲妥珠单抗成为首个被批准用于晚期胃癌治疗的分子靶向药物。随后，曲妥珠单抗联合顺铂/替吉奥或CapeOx方案一线治疗HER-2阳性胃癌的相关研究也获得了阳性结果[5-7]。2017年ASCO也报道了一项曲妥珠单抗联合替吉奥/奥沙利铂一线治疗HER-2阳性晚期胃癌的临床研究。研究显示[8]，39例入组患者中，32例患者达到完全缓解(Complete response, CR)，疾病控制率(Disease control rate, DCR)高达87.2%，进一步奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性晚期胃癌一线治疗的地位。常规曲妥珠单抗用药剂量为：负荷量8 mg/kg，6 mg/kg维持；那么高剂量曲妥珠单抗治疗是否能给患者带来获益呢？Shah等[9]对比了标准治疗和高剂量曲妥珠单抗(负荷量8 mg/kg，10mg/kg维持)联合化疗一线治疗HER-2阳性转移性胃癌或胃食管结合部腺癌，结果显示标准治疗组和高剂量组中位OS分别是12.5个月对比10.6个月(HR=1.24，95%CI= 0.86–1.78；P=0.2401)，高剂量曲妥珠单抗并未增加疗效。

相比于一线治疗，曲妥珠单抗在二线应用的研究较少。JFMC45-1102研究[10]纳入了47例既往未使用过曲妥珠单抗的HER-2阳性晚期胃癌，在接受曲妥珠单抗联合紫杉醇周方案治疗后，1例患者获得CR，16例获得部分缓解(Partial response, PR)；中位无进展生存期(Progression free survival, PFS)和总生存期分别为5.1和17.1个月，这提示我们一线未使用曲妥珠单抗的HER-2阳性胃癌患者，在其疾病进展后仍可考虑使用曲妥珠单抗。

曲妥珠单抗的跨线研究同样受到临床医生的关注。2017年胃肠癌讨论会(Gastrointestinal Cancers Symposium, GICS)报道了一项曲妥珠单抗联合伊立替康用于既往曲妥珠单抗治疗后进展的晚期胃癌的研究[11]；但该研究仅入组了15例患者后便由于不良反应提前终止了研究。在入组的15例患者中，反应率为7%，疾病控制率为53%，中位PFS为2.4个月，OS也达到了9.7个月。主要的3-4级不良反应有：中性粒细胞减少(44%)、贫血(27%)、厌食(33%)、疲劳(33%)。另外也有一项回顾性研究显示[12]，43例HER-2阳性晚期胃癌患者在一线治疗失败后继续使用曲妥珠单抗后，患者的中位PFS和OS分别为5.0和11.0个月。这两项研究均是小样本的单臂研究，曲妥珠单抗能否用于晚期胃癌的跨线治疗，仍有待大样本的前瞻性随机对照临床研究给出答案。

1.2 帕妥珠单抗

帕妥珠单抗(Pertuzumab)是一种抑制HER-2/HER-3的重组人源化新一代单克隆抗体。通过选择性地与HER-2胞外结构域II结合，直接阻断受体的二聚化，抑制HER-2及其下游信号通路的传导。帕妥珠单抗用于治疗晚期HER-2阳性乳腺癌患者的疗效已被证实[13]，但帕妥珠单抗治疗HER-2阳性胃癌患者的疗效尚有争议。一项帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗/顺铂/卡培他滨治疗HER-2阳性晚期胃癌的临床研究发现，使用帕妥珠单抗840mg第1周期，420mg第2-6周期可使患者PR高达86%[14]。2017ESMO大会报告了一项针对转移性胃或胃食管结合部癌患者开展的国际多中心随机对照III期研究(JACOB研究)，比较了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗对比安慰剂+曲妥珠单抗+化疗(标准方案：顺铂/氟尿嘧啶方案)。主要终点两组OS分别为：17.5和14.2个月(HR=0.84，95%CI= 0.71–1.00；P=0.0565)；中位PFS分别为8.5个月和7.0个月(HR=0.73，95% CI=0.62-0.86)。尽管观察到中位OS延长了3.3个月，但JACOB研究未能证实曲妥珠单抗联合化疗加用帕妥珠单抗相较未加用帕妥珠单抗能够显著改善患者OS[15, 16]。EORTC-1203研究也是一项以评估帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER-2阳性晚期胃癌患者的疗效及安全性的国际多中心随机对照研究[17]，我们期待最终结果。

1.3 T-DM1

T-DM1是曲妥珠单抗与抗有丝分裂微管药物maytansine(DM1)的衍生物以共价结合的方式所组成的耦联物[18]。对于HER-2阳性的晚期乳腺癌患者，已有研究显示T-DM1能够显著延长既往接受过曲妥珠单抗联合紫杉类药物患者的OS[19]。FDA也已批准了T-DM1作为HER-2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗选择之一。但在已报道的HER-2阳性晚期胃癌患者的二线治疗(GATSBY研究)中，T-DM1对比紫衫类化疗并没有显著获益[20]。该研究纳入415例既往接受氟尿嘧啶类+铂类联合抗HER-2靶向治疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者；结果显示，与紫杉类为主的化疗相比，T-DM1组和单纯化疗组中位OS分别为7.9和8.6个月，中位PFS分别为2.7和2.9个月；生存预后反而较单纯化疗组短，仅在3-4级不良反应方面，T-DM1组较单纯化疗组低(59.8% vs. 70.3%)。2017年一项纳入了48例一线抗HER-2治疗失败的晚期胃癌患者的研究发现，复测HER-2表达阳性率为71.4%(34/48)；其中13例二线接受T-DM1治疗的患者中有3例HER-2转阴。他们发现这3例HER-2转阴患者的客观缓解率(Objective response rate, ORR)为0，而另10例HER-2仍为阳性的患者ORR达到44%[21]。这提示我们GATSBY研究失败的原因可能是一线抗HER-2治疗后患者的HER-2状态发生了变化。该研究入组时并没有重新检测HER-2的表达，因而T-DM1并没有取得预期的疗效。

2．靶向HER-1单抗：

2.1 西妥昔单抗

西妥昔单抗(Cetuximab)是一种人-鼠嵌合型的IgG1单克隆抗体，能够特异性与EGFR的胞外结构域相结合，从而阻断EGFR信号通路的传导。相比于西妥昔单抗在KRAS野生型结直肠癌中获得的成功，其在胃癌治疗中并未获得认可。2009年Kim C等人[22]报道了，西妥昔单抗联合Xelox方案一线治疗晚期胃癌患者，客观缓解率为52.3%，中位PFS和OS分别为6.5个月和11.8个月。2010年Moehler M等人[23]也报道了，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案一线治疗晚期胃癌患者，客观缓解率为46%，疾病控制率为79%，中位PFS和OS分别高达9.0个月和16.5个月。2014年我国的一项研究也显示[24]，西妥昔单抗联合顺铂/卡培他滨一线治疗晚期胃癌患者，中位PFS为5.2个月，中位OS为10.8个月。虽然上述小样本的单臂临床研究结果令人兴奋。但一项纳入了904例胃癌或食管胃结合部癌患者的临床研究(EXPAND研究)显示，对比顺铂/卡培他滨组，西妥昔单抗+顺铂/卡培他滨组的中位PFS和OS反而呈现更短的趋势(PFS：4.4 vs. 5.6个月，P=0.32；OS：9.4 vs. 10.7个月，P=0.95)；研究人员分析这可能与入组患者EGFR的低表达相关[25]。目前西妥昔单抗在胃癌治疗中的地位并不明确，其临床设计以及K-Ras、B-Raf基因等分子靶标在西妥昔单抗治疗胃癌中的作用还有待于进一步的研究。

2.2 帕尼单抗

帕尼单抗(Panitumumab)是另一种靶向EGFR的人鼠嵌合型IgG2单克隆抗体。在转移性结直肠癌患者的一、二线治疗中，使用帕尼单抗联合传统化疗对比单纯化疗组在KRAS野生型的患者已取得明显的治疗疗效[26, 27]。而帕尼单抗在晚期胃癌治疗的临床研究中并没有取得阳性结果。REAL-3研究[28]比较了帕尼单抗联合EOX(表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨)方案对照单纯EOX化疗方案一线治疗晚期胃癌的疗效，结果显示帕尼单抗联合化疗组的中位PFS和OS反而较单纯化疗组短(PFS: 6.0 vs. 7.4个月，P=0.068；OS：8.8 vs. 11.3个月， P=0.013)。同样的，ATTAX3研究[29]在对比帕尼单抗联合DCF(多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶)方案和单纯DCF方案后，也得到了类似的结论(PFS：6.0 vs. 6.9个月；OS：10.0 vs. 11.7个月)。

2.3尼妥珠单抗

尼妥珠单抗(Nimotuzumab) 是我国与古巴共同开发的全球第1个靶向EGFR的人源化IgG1单克隆抗体。目前仅有两项关于尼妥珠单抗治疗胃癌的临床研究公布结果。一项使用尼妥珠单抗联合顺铂/替吉奥一线治疗晚期胃癌的II期临床研究[30]显示，添加尼妥珠单抗不但没有取得预期的疗效，反而缩短了患者的PFS和OS(PFS：4.8 vs. 7.2个月，P = 0.011；OS：10.2 vs. 14.3个月，P = 0.062)；且在EGFR 2+/3+组中，尼妥珠单抗也未能获益。另一项尼妥珠单抗联合伊立替康二线治疗晚期胃癌患者的II期临床研究[31]，结果也显示联合组相较伊立替康单药组未能获得生存获益(PFS：73.0 vs. 85.0天，P = 0.5668；OS：250.5 vs. 232.0天，P = 0.9778)。但其亚组分析发现，在EGFR2+/3+的胃癌患者中，采用尼妥珠单抗联合伊立替康方案则有较为明显的生存获益(PFS：118.5 vs. 59.0天；OS：358.5 vs. 229.5天)。由此可见，尼妥珠单抗在胃癌上的应用价值仍需大型开放式随机对照临床研究进行验证。

2.4 马妥珠单抗

马妥珠单抗(Matuzumab)也是针对EGFR的人源化IgG1单克隆抗体。目前对于马妥珠单抗在胃癌治疗中的随机对照临床研究较少。仅有一项入组72例EGFR阳性的晚期胃食管结合部腺癌患者的II期临床试验发表[32]。该研究发现马妥珠单抗联合ECX方案(表柔比星、顺铂、卡培他滨)组较单纯ECX方案化疗组并未显示出优势(PFS：4.8 vs. 7.1个月，P = 0.678；OS：9.4 vs. 12.2个月，P = 0.945)。其在胃癌中的应用还待进一步的大样本探索。

3. 靶向HER-1/HER-2小分子TKI

3.1 拉帕替尼

拉帕替尼(Lapatinib)是一种能够同时靶向HER-1和HER-2的双靶点小分子TKI。拉帕替尼在乳腺癌中取得了不错的疗效，已于2007年被批准用于治疗既往使用曲妥珠单抗、紫杉醇或者蒽环类药物失败的HER-2过表达的晚期乳腺癌患者。在胃癌领域，LOGIC研究[33]表明，拉帕替尼联合化疗(奥沙利铂+卡培他滨)一线治疗HER-2阳性的晚期胃食管癌，与单纯化疗组相比，虽然拉帕替尼联合化疗组能够改善反应率(53% vs. 39%，P=0.0031)和PFS(6.0 vs. 5.4个月， P=0.0381)，但并未延长患者的OS(12.2 vs.10.5个月，P=0.35)。有趣的是，亚洲人群及<60岁的年轻患者的亚组分析显示，拉帕替尼联合化疗组的OS显著长于单纯化疗组(亚洲人群：16.5 vs. 10.9个月，n=193，P=0.0261；<60岁年轻患者：12.9 vs. 9.0个月，n=236，P=0.0141)。另一项针对亚洲人群的拉帕替尼联合紫杉醇对比单药紫杉醇二线治疗HER-2阳性的晚期胃食管癌患者的III期临床研究(TyTAN研究)[34]显示，拉帕替尼联合治疗组的OS较单纯化疗组延长了2.1个月，但并未达到统计学差异(11.0 vs. 8.9个月，P=0.1044)，两组的PFS和肿瘤进展时间(Time to progression, TTP)均无显著差异(5.4 vs. 4.4个月；5.4 vs. 4.4个月)。进一步的亚组分析发现，免疫组化为HER-2(3+)的患者使用拉帕替尼获益明显(14.0 vs. 7.6个月，P=0.0176)。由此可见，拉帕替尼治疗HER-2阳性的晚期胃癌患者同样也需要进一步筛选合适的治疗人群，实现更加个体化的精准治疗。

3.2 其他

除拉帕替尼外的其他小分子TKI，目前的研究均局限在I期研究或者小样本的II期单臂研究；包括吉非替尼(Gefitinib)[35]、厄洛替尼(Erlotinib) [36, 37]、阿法替尼(Afatinib)[38]。尚需要更多的大样本随机对照临床试验进行进一步的研究。

尽管HER信号通路已证实在肿瘤发生发展中发挥重要作用。靶向HER-1/HER-2的药物中，仅曲妥珠单抗获得了阳性结果，并被批准作为HER-2阳性的晚期胃癌的一线标准治疗。多项抗HER-1单抗临床研究的失败，其潜在原因认为可能与研究对象未经过分子筛选，且替吉奥、卡培他滨等5-Fu药物可能与EGFR单抗存在负协同作用所致。此外，HER-2在胃癌患者中的阳性率较低，且仍有约50%的HER-2阳性胃癌患者对抗HER-2靶向治疗不敏感，其中原因尚不明确；以及随着用药时间的延长，患者所产生的继发耐药；这些问题仍需要我们进一步的探讨。未来的研究更多地应根据患者的病理特征和分子分型来筛选合适的靶向药物进行个体化和精准化治疗；靶向治疗也应该筛选治疗优势人群和评估药物疗效的分子靶标。胃癌患者分子靶向药物治疗后耐药及其中的分子机制研究，将是未来研究的方向。