原创 | NK细胞疗法显示早期疗效、安全性

美国生物技术公司Fate在正在召开的ASH2020年会上公布了其诱导性多能干细胞(iPSC)改造NK细胞疗法FT516一个一期临床结果。这个剂量爬坡试验中有四位患者符合疗效评估条件，结果 FT516与CD20抗体美罗华联用产生两例CR、一例PR、和一例进展。安全性方面没有观测到三级以上副作用，包括CAR-T细胞疗法常见的细胞因子风暴和异体细胞疗法常见的GvHD。受此消息影响Fate股票上扬40%。

以CAR-T为代表的细胞疗法是现在生物制药的前沿之一。虽然T细胞疗法令部分晚期肿瘤患者从鬼门关被拉回来，但也都存在一些技术障碍。CAR-T依赖肿瘤细胞表面特异抗原，但这种抗原极其罕见。安全性也是一个大问题，CRS虽然可以在很大程度上控制，但需要很完善的急救设施、难以普及。有些晚期肿瘤患者无法等待CAR-T的生产、或者无法提供可入药的T细胞，也影响使用。异体CAR-T是个解决办法，但目前进展缓慢、毒性如GvHD是障碍之一。TCR可以靶向肿瘤新抗原、包括胞内产生的抗原，可能特异性更高、但抗原预测技术还不成熟。这些疗法普遍生产复杂、价格昂贵，目前对实体瘤只有零星成功案例报道。

Fate的技术是利用天然免疫系统的NK细胞，这个试验中使用了B细胞表面抗原CD20抗体药物美罗华强化识别能力。抗体杀伤细胞的主要机制之一是ADCC效应，即抗体Fc片段通过与NK细胞CD16a受体结合、诱导两种解体细胞的酶而杀伤细胞。Fate的NK细胞不是来自患者，而是通过iPSC。日本科学家山中伸弥因为发现体细胞只需引入四种基因就可以变成多能干细胞而获得2012年诺贝尔医学奖，得到消息时此公正在家里修洗衣机、一时传为佳话。iPSC可以分化成任何细胞，FT516则是分化成 NK细胞。这个疗法的生产与抗体MBC类似，成分单一、可以大量重复生产，成本也更低。因为是异体细胞所以患者使用不会因为制备延迟用药，这对晚期患者可能非常重要。NK细胞复制效率不佳，这个技术可以允许患者多次给药。另外FT516还改造了CD16a受体，一是不可降解所以令NK变成永久部队、随时开战。二是增加了与Fc结合的强度，类似HER2抗体margetuximab。

安全性是细胞疗法的一个限制性技术问题，一是异体免疫细胞可能把宿主当作敌人而攻击宿主、二是肿瘤杀伤免疫反应可能失控出现致命的CRS。利用抗体介导的T细胞疗法早有人在开发、如Unum的ATTCK平台，但临床试验严重安全性事件时有发生、而疗效却相对平庸，现在公司已改名为Cogent。FT516不仅疗效相当不错、而且没有发生这两个已知毒性是个良好的开端，可能NK是比T细胞更可控的杀伤武器。当然这个试验人数很少、应答持续时间也不知道，如果肿瘤细胞停止表达CD20这个疗法估计会武功丧失大半。这个试验患者使用了高剂量的化疗重塑免疫系统，而且使用了有一定抗肿瘤活性的细胞因子IL-2强化FT516增殖，所以疗效不一定全部来自这个疗法。另外虽然血液肿瘤也有一定需求，但实体瘤更需要这些高精尖疗法、而这个应用还需要试验去验证。但是作为一个全新疗法登场这个成绩相当不错，是一个良好的开端。