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Immunity丨基于特异性的工程平台T-Switch用于开发安全有效的T细胞疗法

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-12-17 08:55

正文

T细胞在细胞免疫中发挥着至关重要的作用，包括消除具有肿瘤相关抗原的癌细胞。T细胞上表达的T细胞受体（TCR）通过识别与主要组织相容性复合体（MHC）分子结合的肽来介导这一作用。利用TCR的免疫疗法的进展促成了过继性T细胞疗法（ACT）的发展。ACT涉及分离和基因改造患者来源的T细胞，通过引入癌症特异性TCR或嵌合抗原受体（CAR）来增强其抗肿瘤活性，然后将其体外扩增并输注回癌症患者体内。与CAR相比，使用TCR的一个优势是它们能够识别肿瘤上非常低抗原密度的内部抗原，从而扩大了可以靶向的抗原范围。内部抗原分为新抗原和肿瘤相关自身抗原。前者对于每个患者都是独一无二的，需要个性化治疗；而后者在癌症患者中是常见的，因此可以进行更标准化的治疗。针对自身抗原的TCR工程化T细胞的多项临床研究已证明，在难治性或复发性实体瘤患者中表现出客观反应。然而，针对肿瘤自身抗原由于中枢耐受而变得复杂，这涉及在胸腺中识别并与自身抗原具有高亲和力反应的T细胞的发育中的负选择。对于几种组织限制性基因，它们在髓质胸腺上皮细胞中的表达会导致T细胞耐受。因此，对自身抗原具有高亲和力的天然TCR极为罕见。为了改善低亲和力TCR对自身抗原的特性，定向进化和蛋白质工程方法已被用于增强TCR对这些抗原的亲和力。此外，需要开发替代工程平台，专注于工程TCR除亲和力以外的特异性和灵敏度，同时避免脱靶混乱。这些方法与更完整的交叉反应检测方法相结合，将扩大和加速T细胞疗法的创造。

2024年12月3日，来自美国哈佛大学医学院的Stephen J. Elledge教授在Immunity杂志上发表文章T-Switch: A specificity-based engineering platform for developing safe and effective T cell therapeutics。本研究开发了一个工程平台（T-Switch），用于创建、修改和高通量分析T细胞受体（TCR）以针对所需靶标，特别是自身抗原。T-Switch确定了针对神经母细胞瘤中高度表达的临床相关癌症自身靶标的强效且特异性的候选TCR，并有可能在免疫疗法中得到更广泛的应用。

过继性T细胞疗法（ACT）的许多有潜力的靶标都是自身抗原，但自身反应性T细胞通常在胸腺选择过程中被消除或转向调节表型。为了绕过T细胞耐受性并获得有效且安全的T细胞疗法，研究团队开发了T-Switch，这是一种体外T细胞受体（TCR）工程平台，用于创建、修改和全面分析可以靶向自身抗原的TCR。T-Switch首先扩增识别与自身抗原相似的“外来”肽的T细胞，然后通过肽结合区的定向进化来修改TCR的精细特异性，以将其特异性转换为感兴趣的自身抗原。基于此，研究团队应用T-Switch来设计对肿瘤相关自身抗原有反应的合成TCR，验证了这种方法的安全性和有效性，并且与人类蛋白质组比对未检测到脱靶识别。因此，T-Switch代表了一种用于创建基于T细胞的免疫疗法的高灵敏度合成TCR集合的资源库。

综上所述，在本项研究中，研究团队开发了一个工程平台（T-Switch），用于创建、修改和高通量分析T细胞受体（TCR）以针对所需靶标，特别是自身抗原。T-Switch确定了针对神经母细胞瘤中高度表达的临床相关癌症自身靶标的强效且特异性的候选TCR，并有可能在免疫疗法中得到更广泛的应用。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.11.009

制版人：十一

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