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Cancer Cell 评论| 液体活检技术进展

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-12-13 17:30

正文

撰文 | 染色体

传统组织活检作为癌症诊断的金标准，虽然可靠，却具有侵入性，可能导致感染、出血等并发症，且对某些部位如脑或肺转移灶的操作难度较大。此外，单次组织活检往往无法全面反映患者体内所有转移病灶的基因组成。相比之下，血液作为肿瘤细胞的“信息库”，为检测肿瘤整体特征提供了新的可能性。血液采集是一种微创操作，可重复进行，从而实现实时监测。通过检测微小残留病灶（MRD），血液监测甚至可以比传统影像学方法更早数月发现疾病复发，为癌症管理开辟了全新方向。

近日，来自德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心肿瘤生物学系的Klaus Pantel与法国蒙彼利埃大学医学中心的Catherine Alix-Panabières共同在Cancer Cell期刊发表题为Advances in liquid biopsy: From exploration to practical application（液体活检技术的进展：从探索到实际应用）的评论文章。作者讨论了循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）在临床应用方面的最新工作，包括癌症筛查，早期复发检查，实时疗效监测，以及治疗靶点和耐药机制检测。

液体活检（liquid biopsy, LB）技术近年来在肿瘤学研究中取得了重要突破，作为一种非侵入性检测方法，它为癌症的早期诊断和随访监测提供了全新的视角【1】。液体活检的关键生物标志物包括循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTCs），这些标志物在癌症的各个环节中展现了巨大的应用潜力。

癌症早期和复发检测

早期癌症检测是液体活检最具吸引力的应用之一，但由于小肿瘤释放到血液中的肿瘤标志物量极为微小，技术的灵敏度成为关键挑战。目前，已有高度敏感的技术能够检测到极低频率的ctDNA突变片段。然而，大规模人群筛查需要涵盖多种肿瘤类型的关键基因，而针对高危人群的特异性筛查仍需进一步优化。此外，甲基化特征分析和片段组学技术展现出巨大潜力【2】。甲基化特征分析通过检测cfDNA的甲基化模式推断肿瘤来源，而片段组学则通过分析ctDNA的片段长度和分布模式识别肿瘤特性。尽管这些技术在早期癌症检测中取得了重要进展，但其敏感性和特异性仍有待提高，同时还需要解决偶然发现、肿瘤定位信息不足等问题。结合多模态检测和人工智能分析，可能成为未来提高检测精度的有效途径。液体活检在癌症患者随访和复发监测中的应用同样具有重要价值。通过定期采集血液样本，液体活检能够比传统成像技术更早发现复发迹象。对于已知癌症类型的患者，针对性探针可以用于追踪特定的肿瘤信号。例如，研究表明，ctDNA检测能够在结直肠癌患者中比影像学方法提前数月发现复发【3】。更重要的是，液体活检还可以辅助治疗决策。例如，若患者的ctDNA检测结果为阴性，则可能不需要进行辅助化疗，从而避免过度治疗。然而，要实现这一应用，仍需克服检测技术的灵敏度限制，并通过随机对照试验验证液体活检在实际临床中的效用。

治疗监测和靶点分析

传统影像学方法（如RECIST）常用于评估治疗效果，但其对早期治疗反应的敏感性有限。相比之下，液体活检通过检测ctDNA的动态变化，更灵敏地反映肿瘤负荷的变化。例如，乳腺癌患者的CTC计数已被证实可以辅助治疗决策【4】。同时，研究表明，ctDNA水平的变化与多种癌症类型的治疗效果密切相关。然而，由于现有研究在技术方法、阈值设定和研究人群选择上的差异，尚需建立更为标准化的检测流程。尤其在免疫治疗引起伪进展的情况下，液体活检有助于区分真实的肿瘤进展与治疗相关的炎症反应，从而避免误判。此外，液体活检在检测治疗靶点和分析耐药机制方面也具有重要作用。通过分析血液中的ctDNA和CTCs，液体活检能提供比单一组织活检更全面的肿瘤基因组信息，尤其对于无法进行组织活检的晚期患者，这一方法尤为关键。液体活检还能够识别与免疫治疗相关的耐药机制，为优化治疗方案提供依据。例如，在HER2阳性乳腺癌患者中，通过检测复发时CTC的状态，可以动态调整治疗方案，从而改善患者的生存率【5】。因此，液体活检正逐步成为精确肿瘤学中不可或缺的工具。

综上所述，作者认为LB技术为癌症管理提供了新的可能性，但仍面临检测灵敏度、假阳性问题、标志物组合优化及解读等挑战。其临床效益仍需通过更多随机对照试验进行验证。此外，检测方法的标准化和验证工作也需要进一步完善。未来，随着多种循环标志物的整合、人工智能分析的应用以及临床研究的推进，液体活检有望成为癌症管理的重要工具，从而为患者带来更好的预后和生活质量。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.11.009

制版人：十一

参考文献

[1] Pantel, K., and Alix-Panabières, C. (2010). Circulating tumour cells in cancer patients: challenges and perspectives. Trends Mol. Med. 16, 398-406. https://doi.org/10.1016/j. molmed.2010.07.001.

[2] Loyfer, N., Magenheim, J., Peretz, A., Cann, G., Bredno, J., Klochendler, A., Fox-Fisher, I., Shabi-Porat, S., Hecht, M., Pelet, T., et al. (2023). A DNA methylation atlas of normal human cell types. Nature 613, 355-364. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05580-6.

[3] Henriksen, T.V., Demuth, C., Frydendahl, A., Nors, J., Nesic, M., Rasmussen, M.H., Reinert, T., Larsen, O.H., Jaensch, C., Løve, U.S., et al. (2024). Unraveling the potential clinical utility of circulating tumor DNA detection in colorectal cancer-evaluation in a nationwide Danish cohort. Ann. Oncol. 35, 229-239. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2023.11.009.

[4] Bidard, F.C., Kiavue, N., Jacot, W., Bachelot, T., Dureau, S., Bourgeois, H., Goncalves, A., Brain, E., Ladoire, S., Dalenc, F., et al. (2024). Overall Survival With Circulating Tumor Cell Count-Driven Choice of Therapy in Advanced Breast Cancer: A Randomized Trial. J. Clin. Oncol. 42, 383-389. https://doi.org/10.1200/ jco.23.00456.

[5] Fehm, T., Mueller, V., Banys-Paluchowski, M., Fasching, P.A., Friedl, T.W.P., Hartkopf, A., Huober, J., Loehberg, C., Rack, B., Riethdorf, S., et al. (2024). Efficacy of Lapatinib in Patients with HER2-Negative Metastatic Breast Cancer and HER2-Positive Circulating Tumor Cells-The DETECT III Clinical Trial. Clin. Chem. 70, 307-318. https://doi.org/10.1093/clinchem/hvad144.

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