包括免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）和嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor CAR-T）在内的T细胞癌症免疫疗法，具有潜力治疗对其他治疗方式抵抗的癌症。然而随着T淋巴细胞进入终末期耗竭阶段，治疗效果的窗口期逐渐关闭。于是研究人员致力于确定驱动治疗反应的发育阶段，已经发现了一类干细胞样前体耗竭（stem-like precursor exhausted Tpex）CD8+T细胞，它们可以通过自我更新维持数量，并产生具有效应功能的过渡性T细胞群体。在慢性抗原暴露的情况下，Tpex的保存受到自我更新率和效应分化之间平衡的控制。如果自我更新受到损害或效应分化增加，Tpex的总量就会减少，进而削弱免疫治疗的持久性反应。尽管已经明确干样细胞群体在T细胞癌症免疫疗法中有益，但在长期抗原暴露条件下，控制这些干样细胞群体发育和稳定的分子机制尚未完全阐明。最近有研究发现了一些特定的表观遗传程序负责限制T细胞的多能性。因此，靶向CD8+T细胞分化过程中的表观遗传调控因子成为改善免疫治疗的一个有前景的策略。来自圣裘德儿童研究医院的Caitlin C. Zebley 团队在Science 上发表题为Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy 的文章。该研究通过对三种表观遗传调控因子（Dnmt3a、Tet2 和 Asxl1）进行基因敲除，探索它们对CD8+T细胞干性及其在免疫治疗中的反应的影响。该团队此前曾报道，在CD8+T细胞中破坏DNMT3A可以防止耗竭，保持T细胞在PD-L1阻断和CAR-T细胞治疗期间的增殖能力和效应潜力。其他研究小组还报告，破坏TET2增加了CAR-T细胞在临床前和临床环境中的持久性。此外，对T细胞免疫治疗临床反应的相关性进一步研究，发现了第三个重要的表观遗传调控因子ASXL1。这些综合研究表明，通过操控DNMT3A、TET2和ASXL1等表观遗传调控因子，可以延长T细胞介导的保护效果的持久性。作者首先使用CRISPR技术敲除Dnmt3a、Tet2和Asxl1基因，获得编辑过的CD8+T细胞。将这些编辑过的细胞移植到小鼠体内，并让小鼠感染慢性淋巴细胞性脉络脑膜炎病毒（LCMV），以模拟慢性抗原暴露环境。结果显示在慢性感染环境下，这些基因敲除的CD8+T细胞能够长期保持Tpex表型，避免终末期耗竭，显示出比野生型细胞更强的自我更新能力。作者接下来对移植有编辑CD8+T细胞的小鼠进行了抗PD-L1治疗，观察基因敲除的T细胞相较于野生型细胞的扩增能力和抗肿瘤反应。分析发现基因敲除的T细胞对PD-L1阻断免疫治疗表现出更强的反应，尤其是Asxl1敲除的T细胞在多种肿瘤模型（如Lewis肺癌、黑色素瘤）中，表现出显著的抗肿瘤能力和更高的存活率，说明这些T细胞能够更好地维持其功能性。通过对小鼠进行长达一年的观察，研究人员分析了编辑过的CD8+T细胞在慢性抗原暴露下的存活和增殖情况。编辑后的T细胞在持续的抗原刺激下仍能维持数量，并显示出更强的增殖能力。这表明Dnmt3a、Tet2和Asxl1基因的敲除使得CD8+T细胞在慢性抗原暴露中保持干性，且这些细胞在抗原重新挑战后仍能持续增殖，表明这些表观遗传调控因子对T细胞的长期干性和抗肿瘤免疫反应具有重要调控作用。接下来作者进行分子机制研究。通过单细胞RNA测序和ATAC-seq等技术，分析这些表观遗传调控因子的敲除对T细胞染色质开放性和基因表达的影响。结果发现其中Asxl1敲除的T细胞在Tpex相关基因（如Tcf7、Lef1）上具有更高的染色质开放性，并表现出更高水平的H2AK119泛素化（H2AK119Ub），这种表观修饰与T细胞干性维持相关。在Lewis肺癌和黑色素瘤等肿瘤模型中，作者将敲除Asxl1的CD8+T细胞移植到肿瘤小鼠中，随后进行抗PD-L1治疗，发现敲除Asxl1的T细胞能够显著抑制肿瘤生长，并延长小鼠的生存期。Asxl1敲除使得CD8+T细胞在肿瘤免疫治疗中更具持久的抗肿瘤效应，表明通过调控表观遗传途径来增强T细胞的干性和效应功能是一种有潜力的癌症免疫治疗策略。该研究的实验表明，敲除表观遗传调控因子Dnmt3a、Tet2和Asxl1可以增强CD8 T细胞的干性，提升它们在慢性抗原暴露和免疫治疗中的增殖能力和抗肿瘤效果。尤其是Asxl1的敲除，通过维持H2AK119Ub修饰，赋予T细胞长期的干性和更强的效应能力，最终改善肿瘤控制，展现出其在优化癌症免疫治疗中的潜力。原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl4492
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