饶毅教授团队发现迄今最重要的睡眠调控因子；全球首批！创新重磅ADC药物获批治疗乳腺癌

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其中 HR阳性/HER-2阴性乳腺癌 是最主要的亚型，占所有乳腺癌的 65%到70%。 Trop2蛋白 是一种广泛表达于多种实体肿瘤表面的细胞蛋白，其中就包括HR+/HER2-乳腺癌，因此被视为具有潜力的治疗靶点。

2024年12月27日，第一三共公司宣布，其与阿斯利康联合开发的抗体偶联药物（ADC） Datroway（Datopotamab Deruxtecan） 已在日本获批，用于治疗接受过化疗的HR ⁺ /HER2 ^- 不可切除或复发性乳腺癌成人患者。 这标志着该疗法在全球范围内的首次获批 。

Datroway是一种新型ADC药物， 它结合了特异识别Trop2蛋白的抗体与高效抗肿瘤药物DXd 。作为一种新型拓扑异构酶I抑制剂，DXd的活性比传统化疗药物伊立替康高10倍，能更有效杀死癌细胞，并通过强大的膜渗透性引发“旁观者效应”，扩散至周围癌细胞，进一步增强治疗效果。

图片来源：Daiichi Sankyo, AstraZeneca

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率最高的肺癌类型，每年新发病例超过100万。其中， ROS1阳性的NSCLC 是一种相对罕见的亚型，约占2%。在新诊断的转移性ROS1阳性NSCLC患者中，高达35%的患者存在脑转移，这类患者急需更有效与耐受的治疗方案。

2024年12月26日，Nuvation Bio公司宣布，FDA已接受其为 新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Taletrectinib 递交的新药申请（NDA），用于治疗晚期ROS1阳性NSCLC患者。同时，该申请被授予优先审评资格，预计审评将在2025年6月23日前完成。

此次NDA的提交基于关键性2期临床试验的汇总数据。研究结果表明，Taletrectinib能够穿越血脑屏障治疗脑转移肿瘤， 近90%的晚期ROS1阳性NSCLC患者肿瘤显著缩小 。在TKI初治患者中，疾病缓解持续时间接近4年。

图片来源：Nuvation Bio

血友病是一种罕见的遗传性出血性疾病，患者体内缺乏凝血因子，导致凝血功能障碍，容易发生自发性或外伤性出血。尽管血友病的治疗已经取得了显著进展，但仍存在许多挑战。其中之一便是 凝血因子抑制物 ，这些抑制物会中和外源性凝血因子，降低治疗效果，甚至导致治疗无效。

2024年12月21日，诺和诺德公司宣布，其皮下注射剂 Alhemo（concizumab） 已获FDA批准，用于12岁及以上伴凝血因子抑制物的血友病A或B患者，作为每日一次的预防性治疗，以减少出血频率。与传统过静脉输液疗法相比， Alhemo是首款皮下注射方案 ，更为便捷。

Alhemo是一种创新的 组织因子途径抑制剂（TFPI）拮抗剂 ，旨在通过阻断TFPI蛋白的活性，恢复血液凝固能力。T FPI是一种抑制血液凝固过程的关键蛋白质 ，而Alhemo通过抑制TFPI，增强凝血酶的生成，有效弥补因凝血因子缺失或功能不足所导致的凝血障碍，特别适用于伴有抑制物的血友病A或B患者。

Opdivo（纳武利尤单抗） 是一种突破性的抗癌药物，属于PD-1免疫检查点抑制剂类别。该药物已被批准用于多种癌症的治疗，包括肺癌、肾癌、黑色素瘤和淋巴瘤等。 最初，Opdivo以静脉注射剂型上市 ，但此类给药方式需由专业医护人员操作，给患者使用带来一定不便。

2024年12月27日，百时美施贵宝宣布，FDA已批准 其皮下注射药物Opdivo Qvantig（纳武利尤单抗联合透明质酸酶） 上市，适用于所有已获批的Opdivo适应症。这些包括单药治疗、Opdivo联合Yervoy治疗后的单药维持治疗，以及与化疗或cabozantinib联合治疗的情况。据悉， Opdivo Qvantig可在5分钟内完成单次注射 ，大幅提升患者和医生的治疗便利性。

在此前的研究中，对皮下注射剂型与静脉输注剂型进行了比较。研究显示， 皮下注射剂型在28天内的平均血清浓度和稳态血清低谷浓度与静脉输注型相比表现出非劣效性 。此外， 皮下注射剂型在客观缓解率（ORR）方面也显示出非劣效性 ，皮下注射剂型组的ORR为24%，高于静脉输注剂型组的18%。

CAR-T疗法是一种创新的肿瘤免疫治疗，在血液癌症治疗中展现了显著疗效，为许多患者带来了治愈的希望。然而，一些患者在治疗后出现复发或无应答，主要原因是癌细胞通过 “抗原逃逸”机制 降低或丢失CD19等抗原，从而躲避免疫系统的攻击。

2024年12月17日，来自希望之城国家癌症中心的研究团队在 Cell 上发表了题为：YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies的研究论文。

研究团队发现， YTHDF2蛋白是癌细胞躲避CAR-T疗法的“罪魁祸首” 。该蛋白通过稳定某些mRNA分子增加癌细胞能量供应，同时降解CD19的mRNA，抑制免疫识别。基于此发现，研究团队开发了 小分子抑制剂CCI-38 ，实验显示它能减少肿瘤能量合成并增强CAR-T疗法的效果。此发现为血液癌症患者提供了个性化治疗的新方向。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.007

睡眠是维持生理功能和健康的重要过程，受到昼夜节律和稳态过程的调控。近年来，遗传学和电生理学方法帮助揭示了多个调控睡眠的基因和分子，如 食欲素 和 盐诱导激酶3（SIK3） 。不过现有研究在分子层面的深入研究仍显不足，尤其在磷酸化等细胞内调控机制上存在局限。

2024年12月30日，饶毅教授团队在 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Calcineurin: An essential regulator of sleep revealed by biochemical, chemical biological, and genetic approaches的研究论文。

研究团队通过生化和化学生物学方法，揭示了 钙调神经磷酸酶（CaN） 在睡眠调控中的关键作用。他们发现，钙调神经磷酸酶能够调节SIK3上的特定磷酸化位点，从而影响睡眠时间。通过对小鼠基因突变和蛋白质磷酸化的研究，团队发现 CaN是目前已知最重要的睡眠调控因子 ，其作用机制为睡眠调节提供了新的生物化学视角。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2024.12.003.

近年来，癌症免疫疗法快速发展，已经显著改变了癌症治疗格局。然而，免疫治疗仍存在着诸多挑战，如患者应答率较低、肿瘤复发等。深入研究发现， 全身性的免疫反应对于实现长期且持久的抗肿瘤效果更为关键 。但大多数肿瘤患者并不能充分激发全身免疫反应。

2024年12月26日，来自新加坡基因组研究院的研究团队在 Cancer Cell 上发表了题为：Targeting P4HA1 promotes CD8 ⁺ T cell progenitor expansion toward immune memory and systemic anti-tumor immunity的研究论文。

研究团队发现， 一个名为P4HA1的蛋白质在调节T细胞功能方面起着关键作用 。P4HA1在肿瘤微环境中过度表达，会导致T细胞耗竭，从而限制了免疫疗法的效果。研究团队通过实验发现，抑制P4HA1可以有效增强T细胞的抗肿瘤能力，提高免疫疗法的疗效。这一发现为开发新型免疫疗法提供了新的思路，有望克服当前免疫疗法存在的局限性，为癌症患者带来新的希望。

图片来源： Cancer Cell

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.12.001.

许多疾病是由基因突变引起的，传统基因编辑通常直接修复或去除突变。而一种新方法则提供了一种不同的思路： 直接跳过有问题的基因片段 ，就像烹饪时跳过错误的食材一样。这种方法同样可以产生功能正常的蛋白质，为治疗遗传病提供了新的可能性。