STEMI患者选择性冠状动脉内低温治疗思考

在EuroPCR 2023中，Nico Pijls教授汇报了选择性冠脉内低温在急性前壁心肌梗死中研究-EURO-ICE（Selective Intracoronary Hypothermia in STEMI to Reduce Infarct Size）。课题组一直从事亚低温心肌保护的器械研发，现在就这个研究的结果和思考分享如下。

• 急诊再灌注治疗改善了急性心肌梗死患者的预后，然而在再灌注治疗时会发生再灌注损伤，目前无针对再灌注损伤的有效方式。

  
  

• 既往基础研究显示亚低温可以很好的减少心肌缺血再灌注损伤。

  
  

• 目前应用亚低温治疗的器械为全身系统低温，由于低温效率和全身副反应，在临床中无显示可以减少心肌梗死面积。

  
  

• 目前亚低温有多种实现方式，包括全身低温：冷盐水灌注、血管内冷却、腹膜灌洗，局部低温：表面冷却、血液体外冷却再灌注、冠脉内冷盐水灌注等。

• 对梗死区域进行选择性冠状动脉内低温治疗，并通过远端冠状动脉温度测量进行监测，克服了先前全身低温作用的局限性，减少心肌梗死面积。
  

为RCT研究，共在8个中心共纳入200例前壁心肌梗死且TIMI血流0-1级的患者，按1:1随机分配到SIH+PPCI组（实验组）或单独PPCI组（对照组）。排除标准年龄：小于18岁或大于80岁，PPCI术前TIMI血流2-3级，心源性休克/血流动力学不稳定，已知严重左心室功能障碍或严重瓣膜病，已知既往前壁心肌梗死病史，既往CABG，CMR成像禁忌。

使用器械： 为改良的OTW球囊导管（图1）。

图1 改良的OTW球囊导管

SIH实施： 将压力/温度导丝通过闭塞病变，置入前降支远端，用以监测梗死区温度变化；置入工作导丝，沿工作导丝送入OTW球囊，在再灌注前，将OTW球囊送至闭塞处并低压扩张球囊以阻断血流同时对梗死区域灌注22℃的生理盐水（阻塞期，20 ml/min，维持10分钟），随后抽瘪球囊，再以4℃的生理盐水灌注（再灌注期，15－30 ml/min，维持10分钟）。 研究主要终点： 3个月MRI评价梗死面积。

选择性冠脉内治疗可以安全实施，无发生全身不良反应。

温度降低： 通过头端带有压力/温度传感器的导丝监测梗死区域的温度变化，当灌注15秒后即可以使梗死区域的心肌达到有效低温（29-33℃）（图2），停止灌注30秒后即恢复正常温度。

图2 低温实时作用效果示例

图3 患者平均温度降低情况

临床结果： 基线：两组在总ST抬高幅度幅度、病变在LAD近端和中断比例、术前TIMI血流均无明显差异，选择性冠状动脉内低温治疗延长再灌注时间。安全性：发生室颤比例两组间无差异。 结局： 两天MRI评价心肌缺血危险区域（AAR）、3个月的心肌梗死面积、射血分数在两组间无差异。选择性冠状动脉内低温治疗组有2例死亡，对照组有1例死亡。在亚组分析中，进行最优治疗的患者，选择性冠状动脉内低温组梗死面积显著减少，射血分数无差异。

图4 临床研究结果

EURO-ICE研究中的选择性冠状动脉内低温：适用于目前STEMI患者PPCI的常规流程，无全身低温需要的院前急救和麻醉多学科的参与，使用的器械为临床PCI常用标准器械；在梗死相关区域在20秒内诱导低温(-6°C至-10°C)；整体操作安全，没有任何显著的副作用，延长缺血时间15分钟；MRI评价3个月梗死面积没有任何差异，LVEF无差异。

这个研究结果无疑给我们带来了很多思考。亚低温的心肌保护有坚实的理论依据，动物研究充分证明了其良好的保护作用，然而COOL-MI、ICE-IT、PAPID MI-ICE、CHILL-MI、VELOCITY、SHOCK-COOL等临床研究均没有显示亚低温治疗器械的临床有效性。

分析研究使用方法，主要包括全身低温和局部低温两大类（图5），其中 全身低温模式包括： 冷盐水灌注、腹膜灌洗、血管内冷却； 局部低温模式包括： 表面冷却、血液体外冷却再灌注、冠脉内冷盐水灌注等。

图5 常见低温装置

注：A：腹膜灌洗亚低温；B：血管内全身低温装置；C：OTW球囊冠脉内盐水灌注

目前低温治疗优缺点（表1）：冷盐水灌注法通过在静脉快速输注大量冷盐水（４℃），会导致容量超负荷，影响心脏做功和心功能。血管内冷却法代表是血管内温度管理系统，单独使用难以快速达到目标温最终导致缺血到再灌注时间延长，需与冷盐水灌注等方法联合使用。腹膜灌洗法是进行冷盐水腹膜灌洗，腹膜提供了较大的热交换面积，可以快速达到降温目的，但是会引起腹压增高，进一步影响呼吸和循环功能，同时心肌梗死时进行其他侵入性操作增加了治疗的复杂性，同时腹腔感染、出血风险增加。同时全身低温会出现颤抖，需要镇静等治疗，增加治疗的复杂性。常规的表面冷却方法在实际操作中难以应用于心肌梗死患者。血液体外冷却再灌注是患者自身的血液在体外进行冷却，然后灌注到冠状动脉或者冠状静脉窦，会增加操作的复杂性和血流动力学的改变。

注：VV-ECOM：静脉-静脉体外人工膜肺Extracorporeal artificial membrane lung

基于以上器械的局限性，选择性冠状动脉内低温治疗近年来得到关注和研究，EURO-ICE研究就是基于这样的背景。从研究结果来说，有其良好的可行性和安全性结果，使用装置为冠脉PCI常用器械，可以快速实现目标温度，且无全身副作用。然而在有效性方面没有达到主要终点。分析原因有器械本身应用的局限性：1、本研究在急诊PCI时使用压力温度导丝作用常规使用工具，可以很好的检测温度，调控盐水灌注的速度，然而压力导丝在未开通的罪犯血管使用，有其 操作的困难和潜在风险 ；2、冠脉内20min内注入200-400ml生理盐水，会 增加心脏负荷 ，对再灌注损伤和心脏功能有潜在不利影响，与目前impelia装置减轻心脏负荷改善再灌注损伤的治疗观念不一致；3、 延长再灌注时间 ，争分多秒进行再灌注治疗是急性心肌梗死救治的基石，为获得更多的心肌保护，而延长了缺血时间，这就需要更多的心脏保护要大于缺血时间延长导致的损伤，实际上无相关公式可以借鉴；4、在冠脉闭塞时进行远端冷盐水灌注，我们 不好确定远端病变情况和血流 ；5、本方法使用低温盐水灌注，为不增加过多的心脏负荷， 作用时间 会受到限制；6、从研究数据来看， 亚组分析 中，低温治疗有 减少梗死面积 的作用，提示进一步在合适的病人里面的有效性；7、核磁利用梗死后的水肿评价AAR是常用的有效方法，选择的常用时间为术后5-7天，既往有研究显示有效的心肌保护可能会减少水肿。

综合目前研究，未来思考如下，亚低温治疗有坚实的理论基础，冠脉内低温治疗提供了有益的方向，显示了可行性和安全性，之后关于冠脉内低温治疗的器械应该在以下方向进一步优化：1、更高的作用效率和更新的作用模式，在保障再灌注的基础上尽量少的减少再灌注损伤；2、为冠脉介入治疗常用器械，简单操作；3、不增加心脏负荷和容量；4、可以调整的作用时长；5、观察有效作用人群的特点。期待在这方面的有效探索，为心肌缺血再灌注损伤这个基础与临床转化最大的痛点，提供可能得策略和器械。

主要参考文献：