Nat Med | 复旦大学吴小华团队：塞纳帕利有望成为晚期卵巢癌全人群一线维持治疗新选择

iNature · 公众号 · · 2024-05-18 00:00

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聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂作为一线化疗后的维持治疗可改善晚期卵巢癌妇女的无进展生存期。 Senaparib（塞纳帕利）是一种PARP抑制剂，在包括卵巢癌在内的实体瘤患者的1期研究中显示出抗肿瘤活性。

2024年5月15日，复旦大学吴小华团队在 Nature Medicine 在线发表题为“ Senaparib as first-line maintenance therapy in advanced ovarian cancer: a randomized phase 3 trial ”的研究论文， 该研究进行了一项随机3期试验，也表明Senaparib作为晚期卵巢癌的一线维持治疗。 多中心，双盲，3期试验FLAMES随机(2:1) 404名晚期卵巢癌女性(国际妇产科联合会III-IV期)，对一线铂类化疗的反应为Senaparib100 mg (n = 271)或安慰剂(n = 133)，每天口服一次，持续2年。主要终点是通过盲法独立中心评价的无进展生存期。

在预先指定的中期分析中，Senaparib的中位无进展生存期未达到，安慰剂的中位无进展生存期为13.6个月(风险比0.43,95%可信区间0.32-0.58; p < 0.0001)。在BRCA1和BRCA2突变或同源重组状态定义的亚组中，Senaparib优于安慰剂的益处是一致的。治疗后出现≥3级不良事件的患者分别为179例(66%)和27例(20%)。无论BRCA1和BRCA2突变状态如何，在接受一线铂类化疗的晚期卵巢癌患者中，Senaparib与安慰剂相比显著提高了无进展生存期，在同源重组亚组中观察到一致的益处，并且耐受性良好。 这些结果支持Senaparib作为一线化疗反应后晚期卵巢癌患者的维持治疗。

卵巢癌仍然是一种致命的恶性肿瘤，在2020年，约占全球女性癌症相关死亡人数的5%(超过20万)。约55%的患者在诊断时表现为远处病变。新诊断的晚期卵巢癌患者的标准治疗是手术细胞减少和铂类化疗。 尽管一线化疗后缓解率很高，但大多数患者在3年内复发。成功的维持治疗可以延长缓解期和延缓复发，而不会恶化生活质量。

Senaparib (IMP4297)是一种PARP-1和PARP-2抑制剂，具有新颖的化学结构，有助于良好的选择性，降低脱靶电位，提高代谢稳定性。Senaparib在临床前和临床研究中显示出较强的抗肿瘤活性。临床前研究表明，Senaparib是一种有效的PARP-1和PARP-2抑制剂(体内约为olaparib的20倍)，具有良好的选择性和低脱靶不良反应的可能性。在I期临床试验中，Senaparib耐受性良好，安全性提高，治疗窗口宽，并在晚期实体瘤患者，特别是卵巢癌患者(与非卵巢肿瘤相比)和 BRCA 突变( BRCA _mut )疾病亚组患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。

在中期分析中，FLAMES试验达到了其主要终点，表明与安慰剂相比，Senaparib显著延长了对一线铂类化疗有反应的晚期卵巢癌患者的无进展生存期。在 BRCA _mut 和 BRCA _wt 亚组以及由同源重组状态定义的亚组中，观察到Senaparib比安慰剂明显的无进展生存获益。 Senaparib的临床益处还包括延长无化疗间隔时间和第一次后续抗癌治疗或死亡的时间。此外，Senaparib耐受性良好，无骨髓增生异常综合征事件;急性髓系白血病少见(n = 1(<1%))。

ITT人群BICR的无进展生存期（图源自 Nature Medicine ）

在大约22个月的随访后，ITT人群的中位无进展生存期为Senaparib组为NR，安慰剂组为13.6个月；无论是BICR还是研究者分析，与安慰剂相比，Senaparib与进展或死亡风险降低57%相关。在2年时，Senaparib组63%的患者保持无进展和存活;安慰剂组的相应比例为31%。Senaparib的益处在分析的亚组中是一致的，包括 BRCA _mut 和 BRCA _wt 疾病患者，无论对一线化疗的反应深度(即完全或部分)。因此，对Senaparib的反应似乎并不仅仅由 BRCA1 和 BRCA2 突变的存在驱动。在研究设计和与中国国家药品监督管理局沟通时(2019年上半年)，没有PARP抑制剂被批准作为卵巢癌患者一线化疗反应后的维持治疗，无论BRCA突变状态如何。 研究结果表明，Senaparib可能为BRCAmut和BRCAwt亚群提供临床益处。同源重组状态的探索性分析也显示HRD患者和HRP患者均受益于Senaparib。

研究结果表明，与其他PARP抑制剂相比，senaparib的高效、良好耐受性和宽治疗窗口允许肿瘤暴露于更高剂量，这可能导致卵巢癌患者(包括 BRCA _wt 疾病患者)观察到的改善结果。该研究的结果表明，与安慰剂相比，在广泛的FIGO III-IV期卵巢癌患者群体中，在对一线铂类化疗有反应后，无论反应的深度和 BRCA1 和 BRCA2 突变如何，Senaparib延长了无进展生存期，并且在同源重组状态定义的亚组中是一致的。此外，无进展生存期的改善对患者的生活质量没有明显的不利影响。 Senaparib表现出可容忍的安全性，没有明显的安全问题。结果支持Senaparib作为一线化疗反应后晚期卵巢癌患者的维持治疗。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-024-03003-9

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