CTLs在癌症的免疫监视过程中发挥着重要作用，进化压力使我们的祖先优先选择了免疫耐受而不是免疫监视。免疫策略决定了免疫资源，当细胞发生癌化，特异性CTLs很难被活化，因为存在着
“交通”和“共刺激分子缺乏”
双重封锁。以上为我们上期推文的简单回顾。本期推文我们将继续盘点免疫监视过程中，免疫细胞遇到的困难，以及癌细胞在其中所起的作用。
图1.免疫监视
CTLs活化问题的潜在解决方法是：
癌细胞从原发部位向淋巴结转移，此时T细胞可以被活化。
这并不是设想，它真的可以发生，但这个时候可能已是癌症晚期。原发肿瘤很可能已经非常巨大，即使一个重量仅14g的肿瘤，也能包含超过100亿个癌细胞
（100亿是一个什么概念，你可以这样衡量，癌细胞的数量超过地球上的人类）
。
图2.肿瘤免疫逃逸机制
前几期推文中，我们了解到癌细胞的特征之一就是基因不稳定。细胞数量如此之多的肿瘤组织内部充斥着不计其数的细胞突变，这其中，很可能出现阻止肿瘤抗原识别或提呈的突变。例如，编码肿瘤抗原的基因发生突变，该肿瘤抗原不再被活化CTLs识别，或因不能很好的锚定在MHC分子凹槽中而无法被有效提呈。当然，编码TAP转运体的基因也可以发生突变，其后果将是肿瘤抗原不再被运输并装载至MHC I分子上，也就是癌细胞不再对肿瘤抗原进行提呈。肿瘤细胞也能突变，它不再“制造”某种MHC分子，CTLs将无法对癌细胞进行识别。以上情况在肿瘤组织中经常发生！大约15%的被检肿瘤会丢失至少一种MHC分子。
这就是
CTLs
在免疫监视过程中遇到的另一个难题——突变问题
。癌细胞的高突变是癌细胞战胜免疫系统免疫监视功能的制胜法宝，这使得癌细胞总能比免疫系统更快一步。
（读到这里，你有没有联想到什么？你是否想到了前几期推文中讲到的HIV，HIV的制胜秘诀是什么？也是
“快”
，不停突变便是HIV和癌细胞“快”的源动力，也是其战胜CTLs的秘诀。）
图3.免疫检查点调控
肿瘤特异性
CTLs
在对实体瘤进行免疫监视时还需面对一个困难：癌细胞的反击。
实体瘤一旦形成，癌细胞就会改变肿瘤周围环境，使CTLs难以发挥肿瘤杀灭作用。具体机制如下：
1
）癌细胞表面表达
PD-L1
。
活化T细胞表面会表达PD-1。PD-1/PD-L1是一对免疫检查点，其本质功能是限制CTLs活性，防止其在免疫活化中反应过度。很多癌细胞利用了这个功能，通过表达PD-L1，削弱T细胞功能。致使不断生长的肿瘤逃避肿瘤特异性CTLs的“追杀”；
2
）癌细胞高表达吲哚胺
-2,3
双加氧酶
，一种催化色氨酸
（必需氨基酸的一种）
代谢的酶，目的就是迅速消耗掉肿瘤环境中的色氨酸。结果，CTLs会因色氨酸缺乏而停止增殖，并失活；
3
）癌细胞影响周围的辅助性
T
细胞，
将其转化为调节性T细胞
（iTregs，一种对免疫反应起抑制作用的T细胞）
。该转化过程的具体机制还有待探索，但iTregs可以分泌TGFβ和IL-10，形成免疫抑制环境，使CTLs难以发挥作用。
CTLs对实体瘤杀灭效果有限，主要体现在以下几个方面：1）癌细胞刚刚形成时，CTLs“遭遇”活化问题；2）CTLs活化后，肿瘤组织已经非常强大，CTLs对肿瘤的清除能力微乎其微。并且CTLs还面临着肿瘤组织的高突变问题；3）肿瘤组织能够通过多种机制营造免疫抑制环境，降低肿瘤特异性CTLs杀伤效果。用一句话概括免疫系统对实体瘤的免疫监视作用就是：
作用太小，时间太晚
！
图4.辅助性T细胞先探明敌情，再释放细胞因子通知“杀手T细胞”（也称杀伤性T细胞）
在对实体瘤的免疫监视中，CTLs遇到了活化问题、突变问题及免疫抑制环境问题，这些问题是否也会同样出现在血液性肿瘤或病毒相关肿瘤中，
下期推文我们将对该内容进行讲解，敬请期待。
