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Cancer Cell | 钱丹雯等绘制肿瘤内B细胞的单细胞RNA测序全景图谱

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-10-15 08:53

正文

肿瘤免疫微环境对癌症的发生、预后及治疗的贡献已广为认可，尤其是在固有免疫因素和T细胞亚群的研究方面。然而，尽管有证据表明肿瘤浸润B细胞在多种癌症中占据显著比例，甚至在某些情况下占所有肿瘤浸润淋巴细胞的40%，但肿瘤免疫微环境中B细胞的研究相对较少。

B细胞在癌症中发挥多种复杂作用，既可以促进肿瘤进展，也能增强抗肿瘤免疫反应。B细胞通过呈递肿瘤抗原给T细胞、分泌细胞因子调节T细胞功能、在肿瘤内部或周围形成TLS，并产生抗体来影响肿瘤微环境。这些作用因癌症类型和具体环境而异，有些肿瘤中的调节性B细胞抑制抗肿瘤免疫，而在其他情况下，效应B细胞具有抗肿瘤功能。B细胞的预后作用目前存在争议，部分研究发现CD20+ TIL-B与良好预后相关，而CD20+CD138+或CD19+ B细胞则可能与较差预后相关。抗体生成的浆细胞同样可能具有抗肿瘤或促肿瘤的作用。深入了解B细胞的功能有望改进现有治疗手段。

2024年10月14日，来自伦敦大学学院癌症研究中心（UCL cancer institute）的Kevin Litchfield研究组（共同一作为Evelyn Fitzsimons和钱丹雯（共同通讯））在 Cancer Cell期刊上发表了题为 A Pan-Cancer Single-Cell RNA-seq Atlas of Intratumoral B Cells 的研究论文，该研究生成了一个全面的跨癌种肿瘤浸润B细胞的单细胞RNA测序图谱，揭示了B细胞谱系的异质性，并确定了涵盖了7种人类肿瘤类型的10个不同的B细胞亚群。

研究人员利用单细胞RNA测序技术，对七种癌症类型中的肿瘤浸润B细胞和浆细胞进行了深入的分析和图谱构建。研究基于15个不同研究的数据源，鉴定出10个肿瘤浸润B细胞表型，包括四个B细胞簇、四个浆细胞簇和两个具有增殖和生发中心特征的过渡细胞簇。这些细胞簇分别展现了从初始B细胞到记忆B细胞，再到浆细胞的不同分化阶段，并通过轨迹分析揭示了这些分化路径，包括经典的B细胞分化路径、生发中心途径以及一种通过非典型记忆B细胞的替代分化路径。

在B细胞功能特征的分析中，研究人员发现初始B细胞主要表达CD19和MS4A1（CD20），但缺少记忆标记物CD27，并通过TCL1A、IGHD和FCER2等基因进一步确认这些细胞的特征。两个簇代表了不同的记忆B细胞群，其中一个群表现出较高的干扰素刺激基因的表达，显示出正在进行或近期发生的干扰素刺激。增殖性B细胞和生发中心B细胞簇则分别表现出细胞增殖和抗原处理通路的上调，反映了这些细胞的活跃状态和与T细胞的持续相互作用。浆细胞簇分为四个子群，分别显示出从常规浆细胞到受到压力的浆细胞等不同状态，并通过通路分析揭示出它们在抗体生产、高蛋白质转运和MAPK信号传导等方面的功能差异。

接下来，研究人员探讨了这些B细胞亚群与免疫检查点抑制剂疗法反应之间的关系。利用CIBERSORTx技术，作者分析了CPI1000+队列的RNA-seq数据（Kevin Litchfield研究组在Cell上发表的另一篇文章），发现初始B细胞与CPI疗法的整体反应呈正相关，而静息记忆B细胞和 MT1X高表达的浆细胞则与疗法反应呈负相关。

在进一步分析中，研究人员揭示了B细胞与T细胞之间的广泛跨细胞信号交流，特别是在肿瘤微环境中B细胞和T细胞的细胞信号网络。静息记忆B细胞与耗竭T细胞之间的广泛交流可能不足以激活B细胞，而初始B细胞与效应记忆CD8+ T细胞之间的互作则表明了它们在抗原呈递和细胞因子信号传递中的重要作用。此外，生发中心B细胞与CD4+ T辅助细胞和调节性T细胞的相互作用对于生发中心过程至关重要，进一步强调了B细胞与T细胞之间复杂的免疫调控。

最后，研究人员利用空间转录组学数据对这些发现进行了验证，分析了非小细胞肺癌组织中的B细胞和浆细胞的空间分布及其与T细胞的共定位，结果表明浆细胞更趋向于肿瘤基质区域，而B细胞主要分布在淋巴结构中。研究通过近邻空间分析确认了TACI+ CD4 T细胞与初始/记忆B细胞之间的细胞通讯，以及TIMP1和CD63在浆细胞和CD4 T细胞之间的相互作用。

为了使这项研究更广泛地应用，研究团队开发了一个Shiny在线工具，允许用户访问并分析这一TIL-Bs图谱数据，帮助其他研究者研究肿瘤中的B细胞群体。

综上所述，这一数据集构建了一个跨癌种的单细胞RNA测序图谱，系统性地分析了肿瘤浸润B细胞和浆细胞的异质性及功能多样性，为探索B细胞在肿瘤微环境中的作用以及其在癌症免疫治疗中的潜在应用提供了重要资源。