缓解疼痛，尤其是慢性疼痛，是目前多肽制药领域的一个热门研究内容。此前在行业内得到吹捧的很多一线镇痛药，随着使用进程逐渐暴露出了越来越多的缺陷，其不良后果也变得越来越明显。
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非甾体类镇痛药
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慢性炎症性疼痛的一种常见一线治疗选择是非甾体抗炎药（NSAIDs），例如阿司匹林 (aspirin)，伊布洛芬 (ibuprofen)，萘普生 (naproxen) 等（图1），在长期给药后会引发危及生命的溃疡。
图1. 非甾体类镇痛药
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阿片类镇痛药
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慢性疼痛的另一种常见治疗选择是阿片类药物 (opioid)。阿片类药物通过存在于中枢神经系统和消化系统的阿片类受体起作用，故得名。著名的阿片类镇痛药包括芬太尼（Fentanyl），美沙酮（Methadone），吗啡（Morphine）和海洛因（Heroin）（
图2
）。然而由于过度处方，围绕阿片类药物研发热情已经严重下降。此外，它们具有严重的滥用倾向，可导致头晕、低血压、睡眠呼吸暂停、激素产生减少，在某些情况下，还会出现自相矛盾的阿片类药物诱发的痛觉过敏 (opioid induced hyperalgesia, OIH)。
考虑到镇痛类药物市场的巨大需求，以及传统镇痛药物的种种副作用，多肽类镇痛药的研发最近得到了高度关注。
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CD4蛋白质类似肽：
美国布法罗大学近期针对“含CGRP（calcitonin-gene related peptide，降钙素基因相关肽）痛感神经元”为研究对象，开发了一种新的多肽分子，可以防止内吞作用，能够穿透神经末梢并在单次给药后提供持久的疼痛缓解，减少那些疼痛神经元的过度活跃，从而最大限度地减少疼痛感知。
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这种新型肽分子具备N端脂化，磷酸化丝氨酸和双亮氨酸序列，存在于人类 CD4 蛋白中，已知可在 sigma/α-亚基界面与 AP2 复合物结合(
图3
)。通过添加 N 端肉豆蔻酰基来修饰该多肽，以增加其亲脂性。这种修饰允许肽嵌入细胞膜并通过“触发器”机制进入细胞。该多肽的化学结构如
图
4
所示。
图3. 脂化小肽插入细胞膜并翻转到细胞的内叶。
AP2 复合物是一种多聚体蛋白，通过网格蛋白介导的内吞作用识别和内化化合物分子。小肽氨基末端的肉豆蔻酰化允许肽在膜外侧分配并翻转到内侧，与潜在的细胞内膜相关靶标相互作用。（图片来源：
Nature Communications
）
麻醉剂可以有效地阻止疼痛，但问题是，它们会阻断所有感觉神经元，因此患者会感到麻木。而且它们的寿命很短，在麻醉剂在几个小时内消失后，通常需要使用止痛药。该多肽镇痛剂局部应用时，可减少多种炎症疼痛模型中的疼痛行为长达六天。研究还发现，虽然药物的局部给药往往会迅速从给药部位扩散开，但该多肽通过进入神经末梢并驻留在那里，从而解决了这个问题，有效减少疼痛行为。
图4. CD4蛋白质类似物镇痛多肽化学结构
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ARA290：
ARA290 （
图5
），也称为焦谷氨酸螺旋 B 表面肽，已在神经性疼痛中进行了广泛的评估。
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它来源于促红细胞生成素 (EPO)，一种由肾脏分泌的激素。ARA290肽在抗炎和组织修复方面发挥作用。ARA290 对因结节病和 2 型糖尿病引起的中度至重度神经性疼痛患者静脉注射，三次给药后没有相关副作用，疼痛减轻 25%。ARA290 还可以保护小鼠免受系统性红斑狼疮的侵害，并有助于治愈皮肤烧伤。ARA290 还显示出有益的代谢作用，例如降低血红蛋白 A1c、甘油三酯和降低总血清胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比率。
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图5. ARA290化学结构
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Semax (脑力肽)：
Semax 是一种合成肽，是促肾上腺皮质激素 (ACTH) 片段的类似物。ACTH 是一种由脑垂体产生的激素，用于应对压力并调节皮质醇的分泌。Semax 具有神经保护作用，还可以防止认知能力下降（促智）。Semax 的一些效果包括：减少因氧化应激而受损的细胞数量; 在谷氨酸中毒和各种其他情况下增加大脑小脑神经元的存活率; 有助于适应缺氧（低氧条件）。除此之外，Semax 还是一种镇痛药（止痛药），有助于戒断阿片类药物。值得注意的是，脑力肽主要在俄罗斯和乌克兰等国使用，在全世界大多数国家并未获得批准。
图6. Semax
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Selank：
Selank 是一种促凝肽 (tuftsin) 的合成类似物，是一个线性7元短肽（
图7
）。Tuftsin 是一种外周神经系统的调节剂，也会影响中枢神经系统。Tuftsin（和 Selank）提供对疼痛的抵抗力和增强的记忆力。
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它还具有抗抑郁和抗焦虑作用，可以刺激血清素的分泌，增加愉悦的感觉。
图7. Selank肽化学结构
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Delta 睡眠诱导肽 (DSIP)：
Delta 睡眠诱导肽 (DSIP)是一个线性九元短肽（
图8
），这种肽可以作为压力限制因子，并可能具有抗氧化作用。
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更重要的是，用 DSIP 可以治疗酒精和阿片类药物使用的戒断症状。它提高了睡眠效率并缩短了睡眠潜伏期。DSIP 是一种有效的小鼠镇痛剂，可减轻偏头痛、血管舒缩性头痛和心因性足痛的疼痛。DSIP 还刺激促黄体激素分泌以提高睾酮水平，从而间接帮助缓解疼痛症状。
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胸腺素 Beta 4（Thymosin Beta 4）：
胸腺素 Beta 4是一种用于神经损伤和神经退行性疾病的恢复/再生肽。
它是一个43元肽，氨基酸序列为SDKPDMAEIEKFDKSKLKKTETQEKNPLPSKETIEQEKQAGES。
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CBD3 （Ca2+ channel-binding domain 3 peptide, Ca2+ 通道结合结构域 3肽）：
