最近我们在介绍平衡的时候提到了分子层面的平衡（国自然假说中最多的一种模式：平衡与失衡，除了Th17/Treg、M1/M2外还有哪些？），分子层面平衡里面有个比较有意思的现象：来源于同一个基因的两个转录本的作用相反，即同样来源于基因A有两个RNA（或者蛋白），但A和B的作用是相反的，即A和B互相拮抗，从而实现基因A功能的平衡，而A和B的平衡一般受到的调控是可变剪接（选择性剪接，Alternative Splicing），这个主题我们已经介绍了好久了，今天再简单回顾一下，然后再说三个新的Alternative分子事件。
可变剪接（Alternative Splicing, AS）是真核生物基因表达调控中的一种复杂机制，它允许单个基因通过不同的剪接方式产生多种不同的mRNA剪接异构体（isoforms）。可变剪接在国自然中研究比较多的一类机制热点：
DDX24通过调控IKBKG可变剪接参与自噬介导的肺癌耐药机制研究
UBE2B可变剪接失调在结核病中抑制巨噬细胞凋亡的机制及诊断价值研究
NOTCH3胞内段NICD3调控FN1可变剪接促进结直肠癌细胞上皮间充质转化的作用和机制
- RBM25通过DAXX可变剪接调控MAPK通路促进心衰的机制研究
2）可变多聚腺苷酸化
可变多聚腺苷酸化（Alternative Polyadenylation, APA）是真核细胞中mRNA成熟过程中的一种重要转录后调控机制。它涉及在前体mRNA（pre-mRNA）的3'端选择不同的多聚腺苷酸化信号位点（polyadenylation signal site, PAS），从而产生具有不同3'非翻译区（3'UTR）长度的mRNA亚型。这一过程可以影响mRNA的稳定性、翻译效率以及蛋白的细胞定位。
可变启动子（Alternative Promoter，AP）是指某一特定基因转录本起始端所对应的可变区域。通过选择不同的转录起始位点，可变启动子引起一个基因5'UTR序列的改变，这种改变会影响下游mRNA的翻译质量和稳定性。可变翻译（Alternative translation, AT）是指在蛋白质合成过程中，同一mRNA分子因不同的起始密码子、开放阅读框选择或内部核糖体进入位点等因素，被翻译成多种不同的蛋白质。
- 核糖体合成相关蛋白BRIX1调控选择性翻译促进结直肠癌糖酵解的分子机制研究
- P4HB相关RNP小体选择性翻译调控肺腺癌进展的机制及临床转化研究
- 肠乳杆菌源性视黄酸调节上皮细胞C/EBPβ可变翻译抑制结肠炎的研究
最后我们说一下对于这些“高端”机制的观点：相对于转录调控、RNA修饰等，这几个机制在国自然项目中都是“相对冷门”的机制，特别是对于临床专家来说，可以起到“出其不意”的效果，比较适合作为青年项目创新点里面让专家“眼前一亮”的机制创新。这种相对高端的机制，做的人比较少（我估计看的人也少，不过我个人还是更愿意分享一些这种关注较少的方向）。当然，只是机制创新还不够，机制创新可以让本子锦上添花，临床问题、研究角度的创新以及科学问题的重要性才是选题立得住的核心，大家切莫一位追求创新，忽视选题哦！
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