炎性细胞因子（Inflammatory cytokines）在免疫反应中起着关键作用【1】。细胞因子通过改变核糖体的结构，从而调节哪些蛋白质会被翻译。这种翻译模式的改变使细胞进入“警戒状态” ，即更好地准备和适应免疫反应。警戒状态下，细胞会增加与免疫系统相互作用的蛋白质（例如抗原呈递分子）的生成，从而使它们对免疫系统更加 “可见” ，更容易被免疫细胞识别和响应【2】。这种机制有助于提高细胞消灭病原体或肿瘤细胞的能力。在癌症治疗中，细胞因子与肿瘤细胞的免疫逃逸机制以及免疫检查点阻断 (ICB) 疗法之间有着重要的关系【3】。细胞因子可以影响免疫系统的反应，帮助它识别和攻击肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞可能通过一系列机制逃避免疫系统的监视，阻碍了免疫系统的有效攻击。目前我们对细胞因子如何在转录后水平（即基因表达之后的蛋白质合成和功能调控）影响肿瘤细胞的机制还不甚了解，尤其是核糖体的变化在这些调控过程中的具体作用。近日，来自荷兰阿姆斯特丹癌症研究所的William Faller团队在Cell上发表了题为P-stalk ribosomes act as master regulators of cytokine-mediated processes的文章，研究细胞因子如何通过P-stalk核糖体（PSRs）对翻译过程产生影响，并探讨P-stalk在细胞因子介导的免疫反应中的作用。P-stalk是核糖体的一个重要组成部分，负责与延伸因子相互作用，调控翻译延伸阶段的蛋白质合成。P-stalk包含P1和P2蛋白，锚定在核糖体大亚基上，构成GTP酶中心。P-stalk核糖体（PSRs）特指包含P-stalk这一部分的核糖体。PSRs不仅在正常翻译过程中发挥作用，还能够响应外界刺激，尤其是在炎性细胞因子的作用下，其数量和功能发生显著变化，进而调节细胞的免疫反应。研究者发现，在炎症环境下，P-stalk的组装显著增加，特别是在IFNγ和TNFα的处理下，P1蛋白在活跃的翻译核糖体中大量增加，而TGF-β等抑制性细胞因子则会抑制P-stalk的组装。通过shRNA敲低P1，研究者证明P-stalk核糖体的减少会显著降低抗原呈递分子HLA I类的表达，影响肿瘤细胞被CD8+ T细胞识别和杀伤的能力，进一步支持P-stalk在免疫应答中的关键作用。通过核糖体印迹测序，研究者发现P-stalk核糖体优先翻译含信号肽或跨膜结构域的mRNA（如HLA、TAP1、TAP2），这些蛋白质在免疫系统中发挥重要作用。P-stalk核糖体的这种选择性翻译机制，有助于增强细胞对免疫系统的可见性，进而提高对病原体和肿瘤的防御能力。也就是说，下调P-stalk蛋白或抑制PSR可能是肿瘤细胞避免免疫监视或抵抗免疫疗法的机制。研究还发现，P-stalk的组装和拆卸是一个动态过程：促炎性细胞因子（如IFNγ、TNFα）能够在48小时内促进P-stalk的组装，而TGF-β可以在1小时内通过磷酸化迅速抑制P-stalk的组装。
图：炎性细胞因子（如IFNγ、TNFα等）促进核糖体P-stalk的结合，进而增强跨膜蛋白的翻译，从而激活细胞的“警戒状态”；相反，抑制性细胞因子TGFβ通过磷酸化抑制P-stalk的结合，减少翻译并抑制“警戒状态”。
PSR作为细胞因子介导的免疫反应中的重要调控因子，通过选择性翻译某些与免疫反应相关的mRNA，帮助细胞进入警戒状态，从而在抗原处理和免疫应答中发挥关键作用。尽管P-stalk能够增强抗原呈递并激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击，肿瘤细胞仍可以通过下调P-stalk蛋白或抑制PSR，避免被免疫系统清除。因此，PSR的发现不仅为我们理解细胞因子如何在转录后层面重塑免疫反应提供了新思路，也为未来癌症免疫治疗提供了潜在的新靶点。https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.039制版人：十一
1. Dinarello, C. A. (2007). Historical insights into cytokines. European Journal of Immunology, 37(S1), S34-S45. doi:10.1002/eji.200737772.
2. McAlpine, Tansey M. Neuroinflammation and tumor necrosis factor signaling in the pathophysiology of Alzheimer’s disease. J Inflamm Res. 2008;1:29-39
https://doi.org/10.2147/JIR.S4397
3. Zhou, X., Ni, Y., Liang, X., Lin, Y., An, B., He, X., and Zhao, X. (2022). Mechanisms of tumor resistance to immune checkpoint blockade and combination strategies to overcome resistance. Front. Immunol. 13, 915094. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.915094.
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