慢性免疫性（特发性）血小板减少症(cITP)
是一种自身免疫性出血性疾病，特征为血小板减少，临床表现以皮肤黏膜出血为主，严重者可发生内脏出血、甚至颅内出血，可危及生命。cITP流行病学的数据显示，发病率低，中国专家共识与欧美指南基本一致，报道成人发病率为5/10万~10/10万，育龄期女性发病率高于男性，60岁以上老年人是该病的高发群体。
针对ITP的治疗，主要目的是恢复患者的健康以及通过提高并维持血小板数量在一个安全的水平来预防严重出血。一线治疗方法包括肾上腺糖皮质激素和静脉输注免疫球蛋白。二线治疗方法包括促血小板生成药物、抗B细胞抗原的单克隆抗体治疗、脾切除术、免疫抑制药和化学疗法等。然而，一线治疗并不能使所有患者血小板数量持续升高，如糖皮质激素使血小板升高的作用在60%的患者中只是一过性的；而且部分cITP患者对常规一线治疗（包括糖皮质激素、免疫球蛋白）治疗反应不佳，长期处于潜在的出血风险中。现有的二线甚至三线治疗远不能满足这部分患者的医学需求。其中大部分二线药物治疗均缺乏充分的循证医学证据，且长期应用多存在较突出的不良反应风险；脾切除术存在手术并发症风险，且终生伴随术后感染和复发风险的升高。2016版中国专家共识已推荐促血小板生成药物作为二线治疗的首选选择，但目前国内市场此类药物仅有rhTPO（重组人血小板生成素注射液），因此针对现有治疗无效的患者，存在迫切的临床需求。
艾曲泊帕乙醇胺片（Eltrombopag Olamine
Tablets），是第一个口服、小分子、非肽类促血小板生成素受体激动剂，美国FDA于2008年11月全球首次批准本品用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术效果不佳的cITP患者。目前该品种已在全球100多个国家批准上市。本次在我国批准的适应症为：“适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人（≥18周岁）慢性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。”。医生应处方能使血小板计数达到并维持≥50,000/μL的最低剂量。基于用药后血小板计数的反应进行个体化剂量调整。中国成人患者的建议起始剂量为25mg每日一次。非东亚裔成人的建议起始剂量为50mg每日一次。中国成人患者剂量不得超过每日75mg。
支持本品在中国注册的临床依据来自于一系列国际多中心临床研究和一个中国注册临床研究。
国际多中心临床研究包括3项双盲、安慰剂对照的关键研究（TRA100773A、TRA100773B和RAISE）和2项单臂、开放性研究（REPEAT研究和EXTEND研究）。以上研究总共纳入受试者494名（448名受试者接受艾曲泊帕乙醇胺片治疗；46名受试者仅接受安慰剂治疗）。其中，TRA100773包括前后实施的2项独立研究：II期剂量探索TRA100773A研究和III期TRA100773B研究，疗程均为6周。RAISE是一项双盲、安慰剂对照、III期研究，疗程为6个月。3项双盲安慰剂对照关键研究中的主要终点取决于与基线血小板计数＜30Gi/L相比血小板计数的增幅。与建议血小板计数要提升到≥50Gi/L的治疗指南相符，这些终点也是适合测评艾曲泊帕乙醇胺片效果的临床终点。3项关键研究证明，用艾曲泊帕乙醇胺片治疗用标准治疗后复发或用标准治疗无效的成年ITP患者，可快速起效
(1-2周内)
并有效、持续地提升其血小板水平。按照“世界卫生组织(WHO)出血量表”判定，在血小板计数出现这些改善的同时，出血症状也减少。2项单臂开放性研究的研究数据进一步证明了双盲研究的疗效结果。REPEAT研究评价了用艾曲泊帕乙醇胺片重复、间断治疗3个周期后的疗效和安全性，正在进行的研究EXTEND提供了安全性和疗效数据，包括用艾曲泊帕乙醇胺片治疗长至6年的受试者。
以上一系列国际多中心临床研究中观察到艾曲泊帕乙醇胺片的药代动力学有种族差异。东亚人（中国、日本和韩国种族）中艾曲泊帕的暴露量高于西方（主要是白人）受试者。观察到健康东亚受试者中与基线相比的血小板最大平均升幅大于西方受试者。东亚受试者中血小板反应较大，反映了艾曲泊帕乙醇胺片药代动力学的种族间差异所致的全身暴露量较高，而不是对TPO受体激动剂内在反应的种族间差异。而当全身暴露量相同时，东亚受试者对艾曲泊帕的应答与西方/白人受试者相同。因此在治疗cITP时，在东亚种族人群中，推荐起始剂量为非东亚种族人群的一半。
TRA113765是在中国进行的注册临床研究。是一项在血小板计数＜30×10
9
/L的中国成年cITP患者中开展的多中心、随机、双盲与开放Ⅲ期研究。本研究包含三个阶段：8周双盲期（第一阶段）、24周开放期（第二阶段）和延长开放期（第三阶段）。本次递交至CFDA的文件中所呈现的为第一阶段研究的主要研究结果。中国的16个研究中心共计入组155例受试者，其中被随机分配至艾曲泊帕乙醇胺片组的有104例，被随机分配至安慰剂组的有51例。主要终点为在研究随机双盲期（第一阶段）前6周，服药42天以后血小板计数达到≥50×10
9
/L的受试者的比例。研究结果显示：疗效方面，艾曲泊帕乙醇胺片组中接受6周治疗后血小板计数≥50×10
9
/L的受试者比例高于安慰剂组（分别57.7%和6.0%）。每次治疗中访视时，艾曲泊帕乙醇胺片组中的中位血小板计数均高于安慰剂组。艾曲泊帕乙醇胺片减少了患者接受抢救性治疗87%的风险（与安慰剂相比）。艾曲泊帕乙醇胺片组中所有出血（1-4级）的风险比安慰剂低72%
。第一阶段前6周，艾曲泊帕乙醇胺片组中的受试者血小板计数首次达到≥50×10
9
/L所用的时间比安慰剂组更短。接受艾曲泊帕乙醇胺片治疗的受试者血小板计数≥50×10
9
/L的中位持续时间及最长持续时间的中位周数长于安慰剂组。综上，本研究表明在整个双盲期6周的治疗中，艾曲泊帕乙醇胺片在增加慢性ITP患者的血小板计数方面优于对照的安慰剂，且结果具有统计学意义。
安全性方面，艾曲泊帕乙醇胺片组的总体不良事件和导致退出研究的不良事件/严重不良事件（AE/SAE）的发生率与安慰剂组相似。两组中的大多数受试者出现的AE的CTCAE最大毒性级别为1级和2级。两组报告的3级或3级以上AE的发生率相似（艾曲泊帕乙醇胺片组7.7%；安慰剂组9.8%）。没有临床证据表明出现有临床意义的心脏毒性。研究期间，接受艾曲泊帕乙醇胺片治疗的受试者中没有出现提示有白内障的视觉障碍（与安慰剂相比）。在临床实验室评估和其他安全参数测量中未发现其他有意义的组间差异。综上，该研究证明艾曲泊帕乙醇胺片用于治疗中国慢性ITP患者的耐受性良好。
在中国开展的TRA113765注册研究结果在治疗cITP患者的疗效和安全性方面与之前提到的一系列国际多中心研究一致。且TRA113765研究及其PK和PK/PD分析证实了，使用相同的剂量，中国cITP患者的艾曲泊帕系统暴露量高于白人cITP受试者（中国受试者AUC和Cmax分别是西方白人受试者的1.5和1.3倍）。这一发现与之前观察到的相同剂量给药时在东亚受试者中相对西方白人受试者中的艾曲泊帕系统暴露量更高相一致。这一结果支持在东亚患者（每天25mg）相对与白人cITP患者（每天50mg）使用更低的推荐起始剂量。
综上所述，艾曲泊帕乙醇胺片在治疗中国cITP 患者的获益大于风险，本品在我国批准上市，将满足cITP患者的 迫切治疗需求。
来源：国家食品药品监督管理总局药品审评中心
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