号称「玻璃人」，血友病合并「抑制物形成」有多凶险？

丁香园血液时间 · 公众号 · · 2024-04-17 20:30

正文

引言

「血友病」是一种 X 染色体连锁隐性的遗传性出血性疾病，可分为血友病 A 和血友病 B。根据《中国血友病诊治报告 2023》，我国血友病患病率在（2.73~3.09）/10 万。因其轻微损伤或碰撞后易出现长时间的出血，血友病患者被称为「玻璃人」。4 月 17 日为第 36 个「世界血友病日」，今年的主题是「认识出血性疾病，积极预防和治疗」。那么，血友病患者应如何进行治疗，出现不良反应和并发症后该如何处理？让我们看看指南怎么说。

血友病的定义及分型

「血友病」是由一组凝血因子缺乏而引起凝血功能障碍的遗传性出血性疾病。血友病 A（HA）由凝血因子 Ⅷ 缺陷导致，血友病 B（HB）由凝血因子 Ⅸ 缺陷导致，其中血友病 A 发病更为常见，约占 80~85%。

根据体内凝血因子活性水平，临床上将血友病分为轻型（凝血因子活性 > 5%~40%）、中型（凝血因子活性 1%~5％）和重型（凝血因子活性 < 1％）。血友病患者的出血及并发症的严重程度与其凝血因子活性水平相关。在临床特点方面，患者通常具有阳性家族史，常常在幼年发病，自发出血或是轻微外伤后出血不止、血肿，甚至关节腔出血等。

血友病的治疗

血友病目前尚无成熟的根治方法，使用凝血因子浓缩物补充患者缺乏的凝血因子（称为替代治疗）是现阶段血友病治疗最主要、最有效的方法。替代治疗分为出血后紧急输注凝血因子的「按需治疗」和出血前规律输注凝血因子的「预防治疗」两类。

按需治疗应要遵循「早期、足量、足疗程」的原则，在出血 2 小时内给药，并根据出血部位和严重程度确定用药剂量和用药天数，尽可能地快速控制出血并减少出血对关节器官等损伤。

预防治疗适用于重型血友病患者或有明显关节肌肉出血的中型血友病患者，推荐发生第一次关节出血、严重肌肉出血或颅内出血者即应开始预防治疗。临床实践证明，血友病预防治疗在降低致残率、提高生活质量方面具有明显优势。按照指南推荐的方法在血友病患者中开展预防治疗，能够让患者在规范化的预防治疗中充分获益。

血友病 A 患者替代治疗首选基因重组凝血因子 Ⅷ 制剂或病毒灭活的血源性凝血因子 Ⅷ 制剂。若无上述条件，可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。血友病 B 患者替代治疗首选基因重组凝血因子 Ⅸ 制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，仅在无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。

替代治疗：凝血因子抑制物的监测及预防

抑制物是人体产生的用于消除外来蛋白（抗原）的抗体；对于血友病患者，抗原是指凝血因子浓缩剂中的外来凝血因子 VIII 或 IX。由于血友病患者的血液中缺乏凝血因子 Ⅷ 或者 IX，所以输注的凝血因子 VIII 或 IX 被视为「外来入侵者」。为了自我保护，人体产生抗体，抗体与输注的凝血因子结合，从而中和「入侵者」。这样，输注凝血因子浓缩剂的疗效就会降低，这些患者将面临出血和疼痛失控，同时关节损害变得更加频繁。因此，「抑制物形成」是血友病治疗过程中最严重、最棘手的并发症。根据《血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南（2023 年版）》，下文将对血友病合并抑制物的识别、监测及预防进行汇总。

一

FⅧ/FⅨ 抑制物发生/生成的危险因素

抑制物发生的危险因素包括遗传因素和非遗传因素。遗传因素主要有疾病的严重程度、种族和家族史、基因突变类型等。非遗传因素包括治疗方式、凝血因子输注剂量、首次治疗年龄、高强度因子治疗、凝血因子产品种类、暴露天数（ED）等。

推荐意见

遗传因素是血友病患者抑制物产生最重要的危险因素，建议条件允许的患者都要进行凝血因子 VIII 或 IX 基因检测。

对于因为病情需要而使用凝血因子产品的初治重型患儿，使用前应与患儿父母或者监护人进行充分沟通，以便其知晓抑制物发生的风险。

条件允许时，重型血友病患者前 75 ED 内应尽量避免手术以及高强度凝血因子输注，尤其是连续 5 d 以上输注凝血因子。

二

抑制物的筛查

若有以下情况，应及时进行抑制物检测：①凝血因子替代治疗效果不如既往；②在规范预防治疗情况下，出血频率增加或者仍有靶关节出血；③高强度输注凝血因子后，如连续输注 ≥ 5 d；④手术前；⑤手术后凝血因子替代治疗疗效不佳；⑥对 FⅨ 制剂过敏的血友病 B 患者；⑦轻/中型血友病患者出血表现加重（如出现严重的自发关节和肌肉出血）。

推荐意见

重型血友病患者在开始进行凝血因子治疗时应该加强抑制物的筛查，以便及早发现。对于儿童患者，建议在首次接受凝血因子输注后的前 20 ED 内，每 5 ED 检测 1 次；在 21~50 ED 内，每 10 ED 检测 1 次；此后每年至少检测 2 次，直至 150 ED。

三

抑制物的实验室检测

表 1.抑制试验的实验室检查方法