▲第一作者：Zhi-Ming Su
通讯作者：Shannon S. Stahl
通讯单位：美国威斯康星大学麦迪逊分校
DOI：10.1038/s41557-024-01627-5（点击文末「阅读原文」，直达链接）
过渡金属催化的偶联反应是合成化学中碳-碳键形成的主要方法。镍催化的交叉亲电偶联（XEC）反应因其使用非贵金属催化剂以及相对于使用有机金属亲核试剂作为偶联配体的反应，能够获得更多样化且成本较低的试剂，而成为日益发展和应用领域的焦点。最初的应用是在20世纪90年代开发的芳基卤化物和活化的烷基卤化物作为偶联配体，但可用的方法已经大大扩展，包括一系列其他合成有用的底物。锌和锰在合成方法中广泛用作还原剂，例如镍催化的交叉亲电偶联（XEC）反应，但在有机溶剂中的氧化还原电位尚不清楚。本文展示了开路电位测量如何用于确定锌和锰在不同有机溶剂和常见反应添加剂存在下的热力学电位。分析了这些Zn和Mn电位对镍催化反应的影响，每种反应都显示出对两种还原剂之一的青睐。然后，在化学反应条件下，使用Zn或Mn作为还原剂，以及在对应于Zn和Mn还原电位的施加电位下进行的电化学条件下，比较了N-烷基-2,4,6-三苯基吡啶试剂(Katritzky盐)与芳基卤化物的镍催化偶联。综合结果阐明了还原剂氧化还原电位在镍催化的XEC反应中的重要作用。1.镍催化的XEC反应需要一定量的电子来支持整个交叉偶联反应，而在催化机制的关键步骤中出现了电子转移。例如，需要将镍催化剂还原为低价中间体，以启动氧化加成或从有机亲电试剂中的卤素原子转移。已使用各种还原剂促进这些反应，但异质锌或锰金属粉末是最常用的。选择锌或锰作为还原剂可以显著影响反应结果。这一行为通过Shu和合作者最近报道的两个代表性XEC反应得到说明。在第一个例子中，乙烯基乙酸酯与烷基溴化物的有效交叉偶联在用锌作为还原剂时有效进行，而用锰则不行（产率分别为93%和18%）。第二个例子中，芳基三氟甲磺酸酯与原位活化生成的苄基草酸盐的交叉偶联显示出相反的趋势，使用锰而不是锌获得了更高的产率（分别为82%和15%）。这些观察结果可以通过锌和锰的还原电位，相对于在不同镍催化剂系统和/或底物中促进催化机制各个步骤所需的氧化还原电位来进行定性合理化。然而，锌和锰在有机溶剂中的热力学电位尚未知晓，而且在典型反应条件下影响它们电位的因素尚未探索。2.锌和锰的热力学电位在水溶液中从pH 0到14都有很好的定义，如它们的Pourbaix图所描绘；然而，这些图表中的电位并不能直接转换到有机溶剂中。锌和锰的氧化还原电位分别为-0.76 V和-1.18 V，相对于标准氢电极，这在XEC文献中常被引用。在许多情况下，这些值通过简单的数学转换从SHE转换为有机溶剂中使用的参考电极或参考电位，如饱和甘汞电极或二茂铁/二茂铁离子（Fc/Fc+）。然而，这种方法获得的值充满了复杂性，因为它们未能考虑到溶剂或反应添加剂对Zn2+/0和Mn2+/0电位的影响。直接评估锌和锰在有机溶剂中的氧化还原电位的方法可能具有重要价值。1.开路电位（OCP）是在不通过电流或施加外部电压的情况下测量的，本文通过测量锌和锰相对于参考电极（Ag/AgNO3）在不同条件下的OCP启动了研究，这些条件与镍催化的XEC反应相关（图2a）。使用三电极设置能够在同一溶液中确定Fc/Fc+氧化还原电位（用于参考OCP）。选择了八种常用于镍催化的XEC反应的溶剂进行OCP测量，以探究溶剂对锌和锰还原电位的影响（图2b）：二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）、N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、N,N′-二甲基丙基脲（DMPU）、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）、二甲亚砜（DMSO）、乙腈（MeCN）和四氢呋喃（THF）。在溶液中加入Zn2+或Mn2+盐（10 mM），以确保感兴趣的氧化还原过程具有明确的热力学条件（即，M ⇌ M2++2e−）。在不同溶剂中测量的OCP通过校正M2+离子的非标准态浓度转换为相对于Fc/Fc+的形式热力学电位。在这些溶剂中还测量了[Ni(bpy)3]Cl2的氧化还原电位，为基于镍的氧化还原电位提供了基准（黑色数据，图2b）。图3| 在镍催化的XEC中锌和锰氧化还原电位与镍基氧化还原过程的相关性1.在镍催化的XEC反应中，优选的还原剂可能在锌和锰之间变化。为这些金属测量的还原电位以及反应中使用的镍催化剂的氧化还原电位提供了理解优选还原剂来源的基础。本文选择使用Shu及其同事报道的两个反应来探索这种方法，如图1b所示。烯基乙酸酯与烷基溴化物的有效交叉偶联使用锌作为还原剂，而不是锰（图3a）。这个反应被提出是通过将NiII还原为NiI启动，接着是烯基乙酸酯的配位和氧化加成，形成烯基-NiIII。然后，将这种物种进行单电子还原，生成烯基-NiII物种，并与烷基自由基反应，进而产生所需的产物。苯甲醇与芳基三氟甲磺酸酯的交叉偶联使用二甲基草酸酯（DMO）将醇转化为草酸酯亲电体，这个反应使用锰作为还原剂时有效进行，而不是锌（图3b）。这个反应被提出是通过将NiII还原为Ni0启动，在这种情况下，接着是Ni0与苄基草酸酯的反应，提供苄基-NiII物种。然后将这种物种进行单电子还原，生成苄基-NiI，并进行芳基三氟甲磺酸酯的氧化加成，进而产生所需的产物。2.对这些反应的分析首先通过记录镍催化剂在其相应反应溶剂（DMA和DMF）中的循环伏安图（CVs）开始。在有和没有烯基乙酸酯或苄基草酸酯的情况下获得CVs，这些底物被提出与各自的催化剂启动反应（图3c,d）。对于第一个反应，单独的镍催化剂的CV揭示了两个准可逆的氧化还原对，反映了NiII的顺序单电子还原。在存在10当量的烯基乙酸酯时，新的还原峰出现在-1.29 V，比原来的NiII/I特征更正。在-1.46 V的峰上观察到电流增加，而且在-1.73 V处更加显著。在同一条件下通过OCP测量确定的锌和锰的还原电位分别为-1.31 V（锌）和-1.55 V（锰）。这些数据表明，偏好使用锌作为此反应的还原剂反映了锌能够将NiII还原为NiI，同时几乎不产生Ni0的能力。锰的还原电位与NiI/0电位足够接近，能够生成Ni0，而Ni0被证明能促进烷基-烷基和乙烯基-乙烯基同源偶联以及形成其他副产品。图4| 烷基Katritzky盐与芳基溴化物的XEC反应1.本文在XEC反应中研究了两种Katritzky盐，一种带有1°烷基，另一种带有2°烷基取代基（分别为1和2），并与六种不同的（杂）芳基溴化物进行反应（图4）。先前报道的使用锰作为还原剂的热化学条件被用作开发1和2与乙基4-溴苯甲酸酯偶联的电化学条件的起始点（图4）。在未分隔的电池中，使用恒定电位条件、镍泡沫阴极和牺牲铁阳极观察到良好的结果。然后，每对底物在四种反应条件下进行了比较：两种热化学条件，使用金属锌和锰粉末作为还原剂，以及两种电化学条件，施加的电位分别对应于从OCP测量中确定的E°′Zn (−1.31 V) 和E°′Mn (−1.55 V)，这些测量是在反应条件下使用锌和锰进行的。然后，基于施加电位的优化，为每对底物使用了第五种条件。本文结果记录了有机溶液中锌和锰还原剂的热力学电位，揭示了不同溶剂和添加剂对还原电位的影响。这些数据与循环伏安法研究相结合，可以深入理解还原剂的氧化还原电位与反应中关键氧化还原过程之间的关系。此处使用的方法可以很容易地适应于其他还原和还原偶联反应，包括使用不同的金属还原剂、溶剂和反应条件的反应。获得锌和锰的还原电位也提供了直接比较热化学还原方法与电化学还原方法对反应结果影响的机会。在相同电位下进行的反应观察到良好的定性一致，但优化研究表明，最佳性能通常出现在与化学还原剂可获得的特定电位不同的还原电位。这些结果强调了在优化镍催化的XEC以及其他还原偶联反应时调整还原剂氧化还原电位的重要性。电化学的可调性将在这些反应的未来开发中提供关键优势。https://www.nature.com/articles/s41557-024-01627-5
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