在科研领域，速度与质量往往是对立的两极。然而，西湖大学近期打破了这一常规，以惊人的效率和卓越的科研实力，在短短9天内实现了国际三大顶刊（Cell、Nature、Science）的“大满贯”成就。值得一提的是，西湖大学此前在10月3日就已创造纪录——在一天内同时发表两篇《Cell》文章，如今又在短短9天内完成了CNS大满贯，而国内实现CNS大满贯的高校也不过十家。
2024年12月5日，西湖大学俞晓春团队在Science上发表了题为“The complete telomere-to-telomere sequence of a mouse genome”的研究论文，该研究是历史上首次实现小鼠全基因组“端到端”的测序组装，这意味着人类历史上第一次看清小鼠基因组DNA全貌。
图1 Science论文标题
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这篇文章总结了小鼠C57BL/6基因组的最新进展，特别是针对GRCm39版本的不足进行的补充研究。尽管目前GRCm39版本为遗传研究提供了重要参考，但约73.5兆碱基对的未识别序列仍然存在，尤其是端粒、着丝粒和rDNA阵列等复杂区域难以组装。俞晓春团队借助PacBio和Oxford Nanopore等众多三代基因测序技术，互相补足，成功实现了小鼠基因组的端粒到端粒（T2T）组装，填补了约7.7%的基因组空白，揭示了215.23兆碱基对的新序列，并修正了GRCm39中的测序错误。
图2 mhaESC基因组与先前参考基因组的共线性比对结果
他们还较精确地解析了rDNA和着丝粒区域的序列，发现了不同染色体之间这些区域的异质性。总而言之，这项研究对遗传病、核糖体相关研究、染色体变异等领域有至关重要的意义，同时也为所有小鼠相关的研究提供了更为精确的信息，更是我国在生物学基础研究领域做出的重要突破性成果。
图3 rDNA和着丝粒区域的异质性
西湖实验室助理研究员刘俊丽博士和李麒麟博士为本文的共同第一作者，西湖大学生命科学学院科研副院长、西湖实验室科研副主任俞晓春教授为通讯作者。
2024年12月11日，吴建平团队联合闫浈团队在Nature上发表了题为“Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex”的研究论文，该研究首次报道了肌营养不良症的核心关联蛋白——肌营养不良蛋白糖蛋白复合体（Dystrophin Glycoprotein Complex, 简称DGC）的高分辨结构，展示了其独特的结构特征，填补了该领域近三十年的重要空白。这一发现为理解肌营养不良症的发病机制提供了全新的见解。
图4 Nature论文标题
本次研究的其中一个主角，是一个名为Dystrophin的蛋白，它在体内与多个蛋白相互作用，形成DGC复合体。DGC在维持肌肉细胞膜的稳定性和完整性中起着非常重要的作用，如果DGC复合体出现问题，可能导致肌营养不良症，如杜氏肌营养不良症等，造成肌肉无力和退化。目前，DGC蛋白组分突变引起的肌营养不良症尚无高效精准的根治方法。
图5 杜氏肌营养不良临床表现（来源：西湖大学生命科学学院）
该研究从小鼠骨骼肌中分离出天然DGC，并使用单粒子冷冻电镜（cryo-EM）测定其结构。研究发现DGC的结构比之前理解的要复杂得多，在细胞膜的外部，几种关键蛋白质（β-、γ-和δ-肌糖蛋白）会共同折叠形成一个塔状结构，这个结构帮助其他蛋白质更好地结合和组装。与此同时，DGC的跨膜区域中，肌糖蛋白和其他蛋白质一起稳定了dystroglycan的一个关键部分，而不是像以前认为的那样形成一个子复合物。在细胞膜的内侧，肌糖蛋白和dystroglycan通过与一种叫做dystrophin的蛋白的相互作用，参与了更大的蛋白复合物的组装。
图6 先前的DGC组装（左）和基于结构研究的DGC组装（右）的卡通模型对比
该研究为DGC的组装机制提供了新的见解，冷冻电镜结构与先前的模型不同，其揭示了sarcoglycans及sarcospan位于β-DG跨膜螺旋的两侧，并且sarcoglycans直接与肌营养不良蛋白结合。这种结构是过去几十年在临床研究中发现的许多肌营养不良相关突变的机制解释的重要基础。
西湖实验室开拓学者万里、清华大学生命科学学院已毕业博士生葛霄飞、西湖大学博士生许祺奎、西湖实验室副研究员黄高兴宇为本文共同第一作者。西湖大学特聘研究员吴建平、闫浈为本文共同通讯作者。美国爱荷华大学Kevin P. Campbell教授和杨天帝博士参与了该工作。
2024年12月13日，西湖大学生命科学学院、西湖实验室张兵团队在Cell发表了题为“Intermittent fasting triggers interorgan communication to suppress hair follicle regeneration”的研究论文，指出间歇性禁食会诱发激活的毛囊干细胞凋亡，从而抑制毛囊再生和毛发生长。
图7 Cell文章标题
该文章聚焦于间歇性禁食对毛囊再生的影响，作者发现，常见的间歇性禁食方案（如16/8限时进食和隔日禁食）会抑制小鼠的毛囊再生，这一效应主要是通过禁食激活了肾上腺与皮肤中脂肪细胞之间的相互作用，释放游离脂肪酸（FFA）进入毛囊微环境，打乱了HFSCs的正常代谢，增加了细胞内的活性氧（ROS）水平，导致氧化损伤和细胞凋亡。
图8 间歇性禁食抑制毛囊再生
此外，团队还通过随机临床试验（NCT05800730）证实了间歇性禁食也会抑制人类的毛发生长。长时间禁食会导致毛囊干细胞的丧失，甚至毛囊退化，而短期禁食则主要导致毛囊再生过程的延迟。
图9 人类RCT研究设计和代谢健康评估
这些发现揭示了间歇性禁食通过激活肾上腺和脂肪细胞之间的信号通路，抑制毛囊再生，并为未来如何改善这一影响提供了新的思路。
西湖大学生命科学学院特聘研究员张兵为论文的通讯作者，博士研究生陈晗、刘超和崔诗遥为共同第一作者。
在学术界，能够在CNS三大期刊上发表论文本身就是一种非凡的成就，而能在如此短的时间内实现这一目标，更是超越了传统科研观念中“速度与质量难以兼得”的认知。西湖大学的这一成就，引发了学术界和媒体的广泛关注，也令外界对中国科研的速度与创新能力刮目相看。
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信息来源：西湖大学
参考文献：
[1] Liu J, Li Q, Hu Y, Yu Y, Zheng K, Li D, Qin L, Yu X. The complete telomere-to-telomere sequence of a mouse genome. Science. 2024 Dec 6;386(6726):1141-1146. doi: 10.1126/science.adq8191. Epub 2024 Dec 5. PMID: 39636971.
[2] Wan L, Ge X, Xu Q, Huang G, Yang T, Campbell KP, Yan Z, Wu J. Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex. Nature. 2024 Dec 11. doi: 10.1038/s41586-024-08310-2IF: 50.5 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 39663450.
[3] Intermittent fasting triggers interorgan communication to suppress hair follicle regeneration.
