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CR 100%的靶点

佰傲谷BioValley · 公众号 · · 2025-01-25 12:00

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MSD在第66届ASH上 (Abstract #578) 报道了ROR1-ADC数据，15例患者联合用药获得100%CR。

ROR1 的基本信息

结构与功能 ：ROR1 是受体酪氨酸激酶（RTK）家族成员，细胞外有免疫球蛋白样结构域（IG）、Frizzled（FZD）和 Kringle（KRD）结构域，细胞内有酪氨酸激酶结构域（TRD）、脯氨酸富集结构域（PRD）和两个丝氨酸 / 苏氨酸富集结构域。它在胚胎发育中参与细胞分化和组织器官形成，在成年组织中表达下调，但在多种恶性肿瘤中重新激活，与肿瘤细胞的生存、增殖、迁移和耐药性相关。
信号通路 ：ROR1 通过与 WNT5a 等 WNT 蛋白结合，激活下游如 MAPK/ERK、STAT3、NF - κB 等信号通路，影响细胞增殖、存活、上皮间质转化（EMT）和耐药性。此外，ROR1 还与 PI3K/AKT/mTOR、BMI - 1、YAP/TAZ 等通路存在相互作用。

ROR1 表达与作用

慢性淋巴细胞白血病（CLL） ：自 2001 年起被视为 CLL 的特定标志物，其表达随疾病进展增加。与疾病进展和不良预后相关，可促进肿瘤细胞生存、增殖、迁移和耐药，如通过与 Wnt5a 结合激活相关通路，抑制凋亡蛋白表达，增加促凋亡蛋白表达。在 CLL 中，ROR1 与 BCL2 表达相关，del (13q) 导致 miRNA - 15a 和 miRNA - 16 - 1 缺失，使 ROR1 和 BCL2 过表达。CLL 患者中 ROR1 阳性率较高，但约 5% 病例表达水平很低。高表达 ROR1 的 CLL 患者中位无治疗生存期和总生存期较短，且与对 venetoclax 的耐药性相关789。
套细胞淋巴瘤（MCL） ：ROR1 在 MCL 中高度表达，与细胞增殖速率增加有关，如通过与 CD19 形成复合物促进 MCL 细胞生长，沉默 ROR1 基因可抑制细胞生长并增加死亡。MCL 是一种罕见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，具有染色体易位等特征，治疗方法因患者因素而异，包括化疗、免疫治疗和靶向治疗等212223。
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） ：ROR1 表达与 DLBCL 的不良预后相关，在原发性难治性 DLBCL、Richter 综合征和转化型滤泡性淋巴瘤中更常见，敲低 ROR1 可抑制 DLBCL 细胞生长。DLBCL 是常见的非霍奇金淋巴瘤，具有高度异质性，常用治疗方法包括 R - CHOP 化疗和 rituximab，但仍有部分患者复发或难治，需要新的治疗靶点和策略2425。
急性髓系白血病（AML） ：约 35% 的 AML 患者细胞中表达 ROR1，在 THP1、MV4 - 11 和 NB4 等 AML 细胞系中也有表达，提示 ROR1 疗法可能对 AML 有效26。

针对 ROR1 的治疗策略

小分子抑制剂 ：如 KAN0441571C 和 KAN0439834 等，可靶向 ROR1 的细胞外或细胞内结构域，阻断其活性和相关信号通路，在 CLL、MCL 和 DLBCL 等肿瘤细胞中显示出诱导凋亡的作用，部分药物在临床前研究中与其他药物联合使用时可增加肿瘤细胞凋亡并抑制其存活。
单克隆抗体 ：如 cirmtuzumab（UC - 961）、抗 ROR1 的 mAbs 等，可通过与 ROR1 结合诱导细胞毒性，抑制其信号传导。Cirmtuzumab 在 CLL 和 MCL 患者中显示出一定疗效，可减少肿瘤细胞数量，且与 venetoclax 联合使用具有协同作用。然而，针对 ROR1 的 mAbs 在治疗 CLL 时细胞毒性水平不一，部分抗体对原发性 CLL 样本毒性较高。
ADC ：如 zilovertamab vedotin（ZV）、huXBR1 - 402 - G5 - PNU 和 CS5001 等，通过将抗 ROR1 抗体与细胞毒性药物偶联，靶向肿瘤细胞并释放药物发挥杀伤作用。ZV 在多种淋巴瘤和实体瘤中进行了临床试验，显示出一定的抗肿瘤活性和可控的安全性。这些 ADC 在临床前研究和早期临床试验中对 ROR1 阳性肿瘤细胞的增殖有抑制作用。
CAR-T 细胞和BiTE ：CAR T 细胞疗法利用基因工程改造的 T 细胞靶向 ROR1，在 CLL 和 MCL 的治疗中显示出对肿瘤细胞的裂解作用，但由于 ROR1 在部分正常组织中也有表达，可能存在潜在毒性。BiTEs 是一种新型免疫治疗方法，通过同时结合 T 细胞的 CD3 和肿瘤细胞的 ROR1，利用免疫系统特异性杀伤肿瘤细胞，如 ROR1 和 CD3 的 BiTE 在临床前研究中显示出对肿瘤细胞的杀伤作用，且毒性较低。这些方法为血液恶性肿瘤的治疗提供了新的免疫治疗选择。

总结与展望

ROR1 在多种血液恶性肿瘤中过表达，与肿瘤发生、发展和耐药性相关，是潜在的治疗靶点。
多种针对 ROR1 的治疗策略正在研发和临床试验中，包括小分子抑制剂、单克隆抗体、ADC、CAR T 细胞和 BiTEs 等，部分已显示出良好的疗效和安全性。

CR 100%的靶点

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