同为低分子量肝素，依诺肝素、那屈肝素及达肝素的区别何在？

心血管时间 · 公众号 · · 2024-05-02 20:00

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低分子量肝素目前在抗凝治疗中使用非常广泛，临床常用低分子量肝素钠和低分子量肝素钙。我国可使用的低分子量肝素钠包括达肝素钠、依诺肝素钠和低分子肝素钠，低分子量肝素钙包括那屈肝素钙和低分子肝素钙。

不同的低分子量肝素临床该如何选择呢？接下来进行一一盘点。

低分子量肝素与普通肝素相比，有何区别？ ^[1]

低分子量肝素是一种新型抗凝药，由普通肝素酶解或化学降解而得。与普通肝素相比，低分子量肝素的抗凝血因子 IIa 活性减弱，而抗凝血因子 Xa 活性增强，且抗 Xa/抗 IIa 活性比值增加至（2~4）: 1（普通肝素为 1 : 1），使其具有更强的抗血栓形成作用，且具有半衰期长、副反应少，生物利用度高及不需要常规监测凝血功能等优点。

具体如下：

项目	普通肝素（UFH）	低分子量肝素（LMWH）
来源	是自猪肠粘膜或牛肺中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖的钠盐或钙盐，是由不同分子量的糖链组成的混合物	是普通肝素通过化学或酶学的解聚得来的片段
分子量	3000~30000 Da 平均：12000~15000 Da	1000~10000 Da 平均：4000~5000 Da
作用机制	与 AT-III（抗凝血酶 III）结合，催化灭活凝血因子 II、IX、X、XI 和 XII；抗 IIa/Xa 比值约为 1 : 1	与 AT-III 及其复合物结合，可使 II、X 因子失去活性；抗 IIa/抗 Xa 活性比值在 1 : 2~1 : 4
安全性	个体差异大，治疗窗窄	可预期，治疗窗宽广
监测	需监测 APTT	一般不需要监测
生物利用度	30%	90%
血小板减少症发生率	偏高（1~3%）	较低（0.1%）
副作用	肝素结合成骨细胞，释放因子激活破骨细胞导致骨密度降低；出血、血小板减少；过敏反应等	较少
出血风险及解救	偏高，可用鱼精蛋白对抗	较低，鱼精蛋白仅部分对抗
疗效	++	++
清除	内皮/吞噬	肾脏（肾功能不全者慎用）
用药途径	皮下、静脉	皮下
剂量调整	治疗剂量的肝素抗凝反应为非线性，抗凝强度和持续时间与剂量增加不成比例；应使活化部分凝血酶时间 APTT 维持在正常值的 1.5~2.0 倍	依据体重调整

不同低分子量肝素之间，有何区别？

我国目前上市的低分子量肝素有两类制剂，一类是分子量范围较宽的低分子量肝素钠和低分子量肝素钙，另一类是分子量较明确的制剂，如依诺肝素钠、那屈肝素钙和达肝素钠等。现将分子量较为明确的依诺肝素钠、那屈肝素钙和达肝素钠进行分析比较。

不同低分子量肝素的药动学特点

项目	依诺肝素钠	那屈肝素钙	达肝素钠
平均分子量	3500~5500 Da	4500 Da	5000 Da
抗因子 Xa/抗因子 IIa ^[1]	4.1	3.5	2.4
生物利用度	皮下近 100%	皮下近 100%	皮下近 90%
半衰期	单一给药 4 h 重复给药 7 h	2.2~3.6 h	静脉 2 h 皮下 3~4 h
达峰时间	皮下 3～5 h	皮下 3 h	皮下 4 h
主要代谢途径	肝（脱硫作用；解聚作用）	肾	肾

低分子肝素平均分子量减少时，抗因子 Xa/抗因子 IIa 的比值增加，引起出血的风险可能会降低。因此，由于依诺肝素钠抗 Xa/IIa 比值较那屈肝素钙和达肝素钠大，其安全性较后二者更好，出血风险更小。

此外，依诺肝素钠主要经肝脏代谢，因此在肾小球滤过率 eGFR < 30 mL/（min·1.73 m ² ）的肾功能不全者中 ^[2] ，虽然大多数低分子量肝素禁用，但仍可通过调整剂量来选择使用依诺肝素，使用剂量为 1 mg/kg、皮下注射，使用频率可以从 12 小时 1 次调整为 24 小时 1 次，但使用期间建议监测抗 Xa 因子活性。

依诺肝素钠、那屈肝素钙和达肝素钠的临床应用 ^[3]

1、依诺肝素 钠 ^[3]

剂型：注射液 0.4 mL : 4000AXaIU；0.6 mL : 6000AXaIU

预防静脉血栓形成和肺栓塞
中度血栓风险的手术	2000 AXaIU/次，1 次/日；或 4000 AXaIU/次，1 次/日术前 2 小时 1 次，皮下注射
高度血栓风险的手术	术前 12 小时给药，4000 AXaIU/次，1 次/日，疗程 7～10 日
内科预防深静脉血栓	4000 AXaIU/次，1 次/日最短 6 日，直至患者不需要卧床为止，最长 14 日
治疗已形成的急性深静脉血栓
皮下注射，150 AXaIU/（kg·次），1 次/日；或 100 AXaIU/（kg·次），2 次/日合并肺栓塞时，100 AXaIU/（kg·次），2 次/日，疗程 10 日
不稳定型心绞痛和非 ST 段抬高型心肌梗死急性期治疗 ^a
100 AXaIU/（kg·次），每 12 小时一次应与小剂量阿司匹林合用 ^b ，直至临床症状稳定，一般疗程为 2～8 日
血液透析中预防透析器血凝块形成
100 AXaIU/（kg·次）高度出血者，于血液透析开始用药，用量为双侧血管通路 50 AXaIU/kg 或单侧血管通路 75 AXaIU/kg 出现纤维蛋白环时，应再给予 50~100A XaIU/kg
与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）联用，治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死
给药剂量	初始静脉给药 3000 AxaIU，其后 15 分钟内皮下给药 100 AxaIU/kg，随后每隔 12 小时皮下给药一次 100 AxaIU/kg 最初两次皮下注射剂量最大为 10000 AxaIU
给药时机	无论是否有纤维蛋白特异性，首剂应在溶栓前 15 分钟至溶栓后 30 分钟之间给药，推荐疗程 8 天，或未到 8 天、使用至出院
合并用药	应在症状出现后尽早给予阿司匹林，维持剂量为 75~325 mg/日，口服至少 30 天，除非有其他指征
产科抗磷脂综合征 ^{[5] c}
预防剂量	皮下注射，4000 U，每日 1 次
中等剂量	皮下注射，4000 U，每 12 小时 1 次
治疗剂量	皮下注射，100 U/kg，每 12 小时 1 次
^a ：根据《非 ST 段抬高型急性冠状动脉综合征基层诊疗指南（2019 版）》[4]，非 ST 段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者中常用的低分子肝素为依诺肝素，用法为每次 1 mg/kg，2 次/日，皮下注射 ^b ：阿司匹林推荐的最小负荷剂量为 160 mg，之后每日一次口服 75 至 325 mg ^c ：依诺肝素钠用于产科抗磷脂综合征属超说明书用药，需完善相应的超说明书用药流程在医院备案后方可使用

在特殊人群中使用时需注意：

（1）肾损伤时 ^[3] ：轻中度肾功能不全时，应严密监测不良反应；严重肾功能不全时，推荐预防剂量为 2000 U/次、1 次/日，治疗剂量为 100 U/（kg·次），1 次/日。

（2）妊娠期女性：仅在必要时才使用。

2、那屈肝素钙 ^[3]

剂型：注射液 0.3 mL : 3075 IU/支；0.4 mL : 4100 IU/支

预防静脉血栓栓塞性疾病
中度血栓风险的手术	皮下注射，3075 IU（0.3 mL）/次，1 次/日，大约在术前 2 小时进行第一次注射，至少持续 7 日
高度血栓风险的手术	在术前和术后第 3 日应用，按照体重 38 IU/（kg·次）、1 次/日，以后调整为一次 57 IU/（kg·次），1 次/日，至少 10 日。
治疗深静脉血栓
85 IU/（kg·次），每 12 小时 1 次，使用时间不超过 10 天
不稳定型心绞痛和非 ST 段抬高型心肌梗死急性期治疗
86 IU/（kg·次），每 12 小时 1 次，同时联合使用小剂量阿司匹林
血液透析中预防透析器血凝块形成
无出血危险或血液透析持续 4 小时左右	注入动脉，65 IU/kg
有出血风险	剂量减半
产科抗磷脂综合征 ^{[5] a}
预防剂量	皮下注射，2850 U/次，1 次/日
^a ：那屈肝素钙用于产科抗磷脂综合征属超说明书用药，需完善相应的超说明书用药流程在医院备案后方可使用。

3、达肝素钠

剂型：注射液 0.2 mL : 2500IU；0.2 mL : 5000IU；0.3 mL : 7500IU

治疗急性深静脉血栓
每日一次用法	200 IU/kg，每日一次，皮下注射无需监测抗凝血活性，日剂量不可超过 18000 IU
每日二次用法	出血风险较高者，可采用 100 IU/kg，每日二次，皮下注射一般无需监测抗凝血活性，可进行功能性抗 Xa 检测
持续静脉输注用法	初始剂量为 100 IU/kg，12 小时后可重复给药
预防血液透析和血液过滤期间凝血
慢性肾功能衰竭，无出血风险	血液透析和血液过滤不超过 4 小时	静脉快速注射 5000 IU
	血液透析和血液过滤超过 4 小时

同为低分子量肝素，依诺肝素、那屈肝素及达肝素的区别何在？

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