文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0927796X24001141
近日，复旦大学周鹏/王水源团队与长征医院合作，在感觉神经-机器接口方面取得了重要进展。相关成果以“Neuromorphic peripheral sensory-computer interface embodied by two-dimensional ultrasensitive circuits”为题发表于Materials Science & Engineering R: Reports期刊。
亮点：
1.超灵敏二维晶体管阵列：利用二维晶体管阵列实现超灵敏的生物电信号捕捉和解码，精度达到前所未有的水平。
2.低功耗高效处理：通过低电压操作并最大化减少生物电噪声，确保接口在人体上的高效、精确运行。
3.生物电刺激闭环控制：实现生物电刺激的闭环控制，提升生物医学干预的精度和安全性。
4.28天精准监测：通过二维电路与神经形态接口结合，实现对目标器官功能的长期、精准调节。
摘要
模拟生物神经系统的精确敏感性和实时处理能力的神经形态接口，面临着机器人技术和医疗领域的巨大挑战。在本研究中，我们提出了一种外周感觉-计算接口（PSCI），该接口采用超灵敏、低功耗且原子级薄的二维晶体管阵列。这一新型接口能够以前所未有的精度捕捉和解码来自感觉神经的生物电信号（约μV）。PSCI旨在提升医学诊断和治疗干预的准确性，提供实时、高保真度的生物信号处理和生物电刺激的闭环控制。PSCI具备高度敏感、多通道的二维晶体管阵列（开关比高达1.31×10⁷，亚阈值摆幅低至0.07 V/dec），最大程度减少生物电噪声，并以低电压运行，确保在体内精确、安全且高效的操作。通过与神经生理的无缝集成，PSCI实现了对目标器官功能的精准监测和调节，应用0-20 Hz的再生频率带和再生波形，持续监测28天。该神经形态工程的显著进展通过精密的电路架构和信号处理能力，弥补了现有技术的空白，极大地增强了通过二维电子学推动的动态生物医学应用。
研究背景和主要内容
在人体与环境错综复杂的相互作用中，神经系统因其无与伦比的传输生物电信号能力而脱颖而出，这有助于维持体内平衡所必需的瞬时反应和自适应反应。这个系统不仅增强我们的运动和感觉能力，使我们能够在动态环境中进行复杂的交互，例如在不平坦的地形上行走、应对突然的温度变化或执行精细操作，而且还支持诸如内感受反射等基本生理过程。这种反射对于维持血压调节等重要功能至关重要，并指导目标器官的精确修复机制。尽管它们发挥着至关重要的作用，但对周围神经系统内生物电信号的详细解码仍然是一项艰巨的挑战。这阻碍了对神经引导的器官修复的更深入的生物学理解以及对持续疼痛和慢性疾病等普遍存在的疾病的精确管理。
目前，脑机接口 (BCI) 等技术已经推进了脑生物电的捕获和解码，以帮助治疗瘫痪和抑郁等疾病。然而，在具有复杂动态的周围神经系统中尚未取得类似的进展。现有技术，如袖带电极和穿透式犹他倾斜微电极阵列，要么缺乏精度，要么会损伤神经，使实时生物电信号的精准捕获变得复杂。聚合物微加工和材料科学的最新进展催生了柔性周围神经接口 (PNI)，如粘性 [PEG-Dopa]4 水凝胶涂层、形状记忆聚合物袖带和变形袖带电极。然而，这些柔性 PNI 在电气性能方面仍然落后，需要进一步在体内进行长期稳定性测试。这些技术差距凸显了迫切需要一种创新的外围传感计算机接口（PSCI），以便以更高的精度和适应性弥补这一差距。
PSCI 的核心思想是通过集成超灵敏探针、精密监测电路和精确电刺激 (ES) 来彻底改变监测和与周围神经电信号交互的方法。该系统旨在实现一个闭环接口，不仅可以记录器官功能，还可以实时调节器官功能，从而加深对器官修复机制的理解并改善治疗效果。与具有固定、预定会话的传统临床 ES 技术不同，我们设计的系统可根据实时反馈动态调整其输出，确保干预措施量身定制且有效。
PSCI 的变革潜力在于二硫化钼 (MoS2 ) 的新用途，MoS2 是一种二维 (2D) 材料，最近已成为生物电子应用的主要候选材料。2D MoS2具有独特的原子结构，其特点是各层通过范德华力结合在一起，可以减薄为单层。这种能力不仅可以提供卓越的静电控制，提高灵敏度并降低器件的工作电压，而且还可以获得没有悬空键的洁净表面，从而可以构建灵活的异质结构，拓宽可能的器件配置范围。作为半导体，MoS2在厚度减小的情况下仍保持较高的载流子迁移率，从而具有较大的比表面积，这对于在仿生传感电子器件和神经形态应用中最大限度地降低能耗并最大限度地提高性能至关重要。通过集成原子级厚度的 MoS2基晶体管电路，PSCI 为与生物系统的接口树立了新标准。这些电路对短沟道效应具有很高的弹性，表面特性完美，非常适合捕捉细微的生物电信号，而不会干扰周围神经的自然功能。
这里我们介绍了一种利用超灵敏、低功耗半导体晶体管阵列的神经形态接口，该阵列采用原子级厚度的 MoS2晶体管制成 8×8 2D 多通道放大阵列 (2D-MCAA)，并无缝集成到 PSCI 系统中。这种先进的设计能够精确实时捕获和现场放大来自器官的感觉神经信号，从而提高周围神经信号处理的准确性。因此，它可以实时调整 ES 模式，形成一个闭环系统，显著提高临床治疗精度并促进目标器官修复。具体而言，2D MoS2晶体管阵列可用于最大限度地降低生物电噪声并将工作电压降低至几伏，确保精确、安全和节能的应用。通过对器官长达 28 天的高精度监测，我们成功分析并应用了 0-20 Hz 再生频带和再生波形。这一进步有望弥补目前神经形态接口方面的差距，为未来医疗诊断和治疗的创新铺平道路，为人体最微妙的电通信提供一个窗口。
用于 PSCI 系统的原子级厚度 MoS
2基 MCAA
图 1a描绘了 PSCI 系统，该系统专为超精确捕获和调制自由活动小鼠的生物电信号而设计。该系统最初捕获来自背根神经节 (DRG) 的信号，这些信号传递来自自由活动小鼠目标器官的感觉生物信号。随后，这些信号由 2D MoS2 MCAA 放大和处理。模数转换器将 2D-MCAA 与监控系统连接起来，便于实时信号记录和分析。利用 2D-MCAA 的超灵敏特性，我们的系统可分离出指示目标器官再生的特定生物电信号，称为再生频带 (R 波)。当检测到 R 波段功率不足时，ES 系统会激活针对目标器官的预编程再生波 (R 波)，旨在诱导功率恢复，从而促进再生活动（图 1a左侧面板）。该闭环系统可以精确、实时地监测和调节器官再生过程，模仿生物愈合机制，并通过动态调节的靶向 ES 显著增强器官恢复，如图S1所示。
图 1。用于器官再生的高精度监测和电刺激神经调节。a，外周感觉-计算机接口 (PSCI) 系统示意图。该装置包括一个环绕在支配椎间盘的背根周围的袖状电极，用于神经记录。2D-MCAA 用于捕获和处理来自原始神经信号的再生波 (R 波)，通过有针对性的刺激促进椎间盘再生。b，2D MoS2 MCAA 的光学图像，展示了 64 个设备元件的布局。比例尺：500 μm。c，2D-MCAA 的 SEM 图像。控制栅极和源/漏极电极分别用红色和黄色虚线框突出显示；比例尺：10 μm。插图提供了单个 MoS2通道的放大视图，说明了精确的制造和对齐。 d、8×8 2D MoS2晶体管阵列的拉曼光谱，显示特征峰位于 386 和 405 cm −1附近，分别表示 E1 2g和 A 1g振动模式。这些光谱证实了单层 CVD MoS2。e、MoS 2通道的 AFM 图像。形态均匀平坦，厚度约为 0.65 nm，证实了 2D-MCAA 中使用的单层 MoS2的一致性和质量。比例尺：1 μm。
2D MoS2 MCAA的电学性质和放大效应
在制作好我们的 2D-MCAA 芯片后，我们将其集成到印刷电路板中，并将其连接到 PSCI 系统进行测试。图 2a显示了 2D-MCAA 芯片上所有 64 个晶体管的传输特性。我们选择了特定的晶体管进行进一步评估，并在 0 至 3 V 的各种栅极电压下测试了它们的输出特性（图 2b）。结果显示输出电流显著增加，与标准 n 型晶体管的行为一致。为了探索在信号放大器电路中的应用，我们在电路中加入一个电阻器（电阻 = 24 MΩ）以创建反相器，观察图2c 所示的电压传输特性。该曲线具有陡峭的过渡斜率，有利于信号放大，插图显示整个阵列的平均增益为 3.48，表明一致性值得称赞。此外，图 2a中的传输曲线揭示了亚阈值摆幅 (SS)、开/关比和阈值电压等基本参数，这些参数对于在 PSCI 系统中捕获小信号至关重要。低 SS 和高开/关比相结合表示陡峭的电流梯度，从而提高了信号分辨率。在固定 V D为 1 V 时，我们评估了 8×8 阵列的这些特性，图2d 显示了 SS 和开/关比的统计数据。记录的平均 SS 为 0.29 V/dec，最低为 0.07 V/dec，而平均开/关比为 ∼4.36×10 6，最高可达 1.31×10 7，展示了在 PSCI 系统中精确检测信号的潜力。图 2e显示了 2D-MCAA 芯片的阈值电压统计数据，呈现正态（高斯）分布，表明工作电压较低（图 2f说明了芯片的迁移率映射，最大迁移率为 ∼126.14 cm²V⁻¹s⁻¹，反映了出色的电气性能并增强了我们的系统用于高级神经形态应用的能力。另一个值得注意的一点是，本研究中提出的晶体管作为神经形态人工突触晶体管，表现出电可塑性。具体而言，当在短时间间隔内施加两个连续刺激时，第二个兴奋性突触后电流 (EPSC) 会增加，这种现象称为成对脉冲促进 (PPF)。随着脉冲间隔的增加，这种促进作用逐渐减弱，如图S6所示图S7描绘了晶体管的长期增强（LTP）和长期抑制（LTD）特性。从图中测得LTP的线性度为0.987，而LTD的线性度为0.429，对称性为0.058 。
图 2。2D MoS2 MCAA 的电气特性。a、8×8 MoS2晶体管阵列的传输特性，显示栅极电压响应。b、选定的 MoS2晶体管在 0 至 3 V 范围内变化的栅极电压下的输出特性，说明阵列内 n 型晶体管的性能一致性。c、阵列内集成的 64 个 MoS 2晶体管反相器的电压传输特性。插图显示空间增益图，突出显示了整个阵列中信号放大的均匀性和效率。d、2D-MCAA 的 SS 和开/关比统计数据，这是评估晶体管在功率效率和开关能力方面的性能的重要指标。e、所有 64 个 MoS2晶体管的阈值电压（Vth ）的直方图，采用高斯分布，表明设备的均匀性和操作一致性。 f、根据每个晶体管在阵列中的位置进行迁移率映射，展示了 MCAA 的优异电气性能和位置变化。
PSCI系统的再生电信号捕获
为了评估 2D-MCAA 与标准商用放大器 (RHD2132, 192×) 在生物电记录方面的性能，我们使用这两种设备处理了来自模拟信号发生器的信号。使用模拟信号发生器可确保一致、可重复的信号输入，这对于客观比较放大器的性能至关重要。我们评估了输出信号的放大效果。结果如图3a所示，表明 2D-MCAA 的信号放大效果显著增强，凸显了其在 PSCI 系统中实现精确神经信号检测的功效。我们进一步记录了基线噪声，即在没有任何输入信号的情况下测得的固有电子噪声。值得注意的是，2D-MCAA 几乎没有引入额外的噪声，突显了其卓越的噪声管理能力（图 3a，图 S6）。这项基础工作为进一步探索器官相关的再生生物电信号奠定了基础，并以椎间盘 (IVD) 损伤修复为例进行了研究。
图 3。PSCI系统捕获并处理电再生信号。a，2D-MCAA 和商用放大器输出之间的信号和噪声比较。红色条表示平均采样噪声值，而蓝色条表示平均采样信号值，表明 MCAA 具有优异的放大效果。b，在预定时间点的偏振光下对 Co4–5 椎间盘进行代表性天狼星红染色，纤维环用虚线矩形表示，下图为更高放大倍数。比例尺：1000 μm。c，通过逆行荧光金标记识别支配 Co4–5 椎间盘的 DRG 神经元的可视化；n=4 只小鼠；*p<0.05。d，L6 DRG 中 CGRP（红色）和 NeuN（绿色）的免疫荧光共染色以及量化 Co4–5 椎间盘中 CGRP 浓度的 ELISA 测定；比例尺：10 μm，n=6 只小鼠；*p<0.05。e，信号处理工作流程：将原始局部场电位 (LFP) 信号下采样至 200 Hz，然后使用主成分分析 (PCA) 和独立成分分析 (ICA) 进行降噪以分离神经成分。f，跨时间点的 0-20 Hz 神经成分的功率谱密度分析，以及频带功率与椎间盘 CGRP 浓度之间的相关性分析。g，显示不同时间点的 0-20 Hz 神经成分的频谱图（时频图）。
