陈鲁原：难治性高血压的药物治疗策略

难治性高血压的最新定义

难治性高血压和未控制高血压并非同义词，后者是指使用不适宜治疗方案、药物依从性差和不良生活方式而导致的反复血压升高，不排除在这类患者中确实存在难治性高血压。难治性高血压的定义界限一直很模糊，其实际患病率难以确定。2016年法国高血压学会／法国心血管学会（FSH/FSC）发布专家共识声明，重新修订了“难治性高血压”的定义：在改善生活方式的基础上，应用了足量且合理联用的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少治疗4周后，诊室和诊室外（包括家庭和动态血压监测）血压扔在目标水平以上。对此，国内外专家均认为此定义相对合理。

中国难治性高血压药物治疗中存在的问题

药物治疗难治性高血压一般策略是联合足量使用三种不同降压机制的药物，如：2A+2C+D或者2A+2B+D。在中国，医院医师们通常没有使用利尿剂至足量。临床上许多案例显示A+C+1/2D的降压效果不如2A+D。如VALUE研究采用先加量后联合的措施治疗难治性高血压，即先用80 mg RAAS抑制剂，没有效果后加量到160 mg，接着联合使用12.5 mg 利尿剂，还是没达到目标血压值后增加利尿剂到25 mg，最终治疗方案为2A+D。所以对于某些难治性高血压患者而言，12.5 mg的利尿剂并不能奏效。

图1. VALUE试验设计采用2A+D的治疗方案

利尿剂在难治性高血压治疗中为何如此重要

由于肾脏存在压力性利钠机制，任何降压药物（不包括利尿剂）在使血压降低的同时，均可导致钠潴留，从而增加血容量，降低降压治疗的疗效。这就是利尿剂增强其它降压药物疗效的机制。

图2. 利尿剂增强其它降压药物疗效的机制

2008年，美国AHA在关于难治性高血压的科学声明中指出：难治性高血压常伴有容量潴留而导致血压难以控制。在所有降压药物中，利尿剂是最有效的控制难治性高血压的药物。血压控制不仅需要利尿剂，而且需要正确地使用利尿剂。长效噻嗪类利尿剂效果更佳，氯噻酮的降压效果优于氢氯噻嗪。

难治性高血压降压治疗的最佳方案

如何确保患者的降压治疗最佳？陈鲁原教授认为，在A+C+D方案的基础上，首先考虑是否做到足量，其次调整利尿剂：1. 增加利尿剂剂量；2. 噻嗪型改为噻嗪样（噻嗪样利尿剂清除半衰期和作用持续时间均长于噻嗪型利尿剂）；3. 噻嗪样改为袢利尿剂。慢性肾病（CKD）是难治性高血压最常见的合并症之一，《英国高血压指南》（NICE）和《国际肾脏病学指南》（KDIGO）都推荐肾小球滤过率＜30 ml/min时使用袢利尿剂。肾病综合征或心衰出现水肿或容量负荷过重患者也适用袢利尿剂。其中，短效利尿剂呋塞米和布美他尼每日至少要用2次，否则利尿剂作用在短期内消失后更促使肾对水钠潴留，造成相反的效果。最后，才考虑联合使用第四种降压药物。这是难治性高血压药物治疗的最后壁垒。

图3. 治疗难治性高血压三药联合方案中利尿剂可使用的剂量范围

图4. 联合使用噻嗪样利尿剂降压达标率优于噻嗪型利尿剂

螺内酯是最佳降压第四类药物

ASCOT-BPLA研究亚组中，共纳入1411名难治性高血压患者，在已有三种降压药物基础上，加用螺内酯（平均剂量为25 mg）降压，中位数治疗时间为1.3年，结果收缩压下降21.9 mm Hg，舒张压下降9.5 mm Hg。 PATHWAY-2研究中的难治性高血压患者同样联合使用最大耐受剂量的三种降压药物，在基线血压治疗的基础上，患者随机顺序接受12周的螺内酯（25～50 mg）、比索洛尔（5～10 mg）、多沙唑嗪（4～8 mg）和安慰剂治疗。总体来说，3/4的难治性高血压患者服用螺内酯血压控制得到较大改善，60％的患者达到血压控制标准（P＜0.001）。

图5. PATHWAY-2试验：螺内酯大获全胜

2016年ESH年会上，DENERVHTA研究公布了一项随机对照研究比较螺内酯与去肾交感神经术治疗真性难治性高血压疗效的结果：螺内酯降低24小时SBP和DBP比RDN更为有效。

图6. DENERVHTA试验：螺内酯比RDN更有效

螺内酯使用过程中的安全性

以上各类研究都证实了螺内酯是治疗难治性高血压最佳的第四类降压药物，但它并不适用于所有人群。陈鲁原教授指出，在临床观察中，至少有四成患者降压不达标。ESH指南中也明确指出不推荐慢性肾病患者常规服用醛固酮受体拮抗剂，尤其是联合使用RAAS系统抑制剂。KDIGO指南也列出了醛固酮受体拮抗剂的潜在风险。建议eGFR≥ 30 ml/min/1.73 m²且血钾≤4.5 mmol/L的慢性肾病患者可使用低剂量醛固酮受体拮抗剂，并且严密测血钾及肌酐水平。

2016年FSH／FSC专家共识指出对于年龄＜80岁且不存在可治愈病因的难治性高血压患者，推荐启动四联降压治疗，包括使用螺内酯12.5～25 mg（确定不存在禁忌证的情况下可作为一线用药），需监测血钾和肌酐水平。若螺内酯的应用存在禁忌证、治疗无效或治疗过程中出现不良反应时，建议使用β受体阻滞剂、α受体阻滞剂或中枢降压药。（2C类推荐，等级++）