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诺奖得主，Science！

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2024-10-11 10:17

正文

第一作者：Ravindra Krushnaji Raut

通讯作者：Nobuya Tsuji，Benjamin List

通讯单位：日本北海道大学，马普所

DOI：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp9061

Science编辑Jake S. Yeston评语

在过去的半个世纪里，有机化学家们设计了许多催化剂，这些催化剂能够选择性地生成两种可能镜像异构体（对映异构体）中的一种。大多数情况下，这些催化剂依赖于与氧或氮原子结合的位点；缺乏这些位点的纯烃类化合物在反应过程中的空间偏向性要难得多。Raut 等人现在报告说，一类手性酸——亚氨基二磷酰亚胺酸酯，可以包裹对称的环丙烷，并催化其开环重排反应，以高对映选择性生成手性烯烃化合物。

背景介绍

烷烃的立体选择性活化长期以来一直是化学领域的一项重大挑战。虽然含金属的酶能够以显著的易用性和选择性氧化烷烃，但化学方法在很大程度上局限于过渡金属催化的碳-氢官能团化。在强布朗斯特酸存在下，烷烃可以被质子化形成五配位碳鎓离子，并裂解成更小的烃类。然而，以前尚未实现对这类反应的催化立体控制。

本文亮点

本文展示了强而受限的酸可以催化多种环丙烷高度对映选择性地裂解成相应的烯烃，从而扩展了催化选择性烷烃活化的边界。计算研究表明，长期争论不休的环丙基离子可能参与了这一过程。

图文解析

图1| 背景

要点：

1.烷烃仍然可以被视为全球经济的主要原料。然而，直到今天，催化和立体选择性活化烷烃仍然是化学中最难的问题之一。传统上，烷烃的立体选择性活化仅限于C-H官能化。例如，天然和工程酶通过激活烷烃产生仲醇，具有高对映体选择性。目前用于烷烃活化的化学策略主要围绕过渡金属复合物的使用，特别是金属-氧、金属-卡宾或结合金属-光氧化还原系统，促进对映选择性C-H官能化。相比之下，技术应用中的烷烃裂解沸石催化剂的酸性原理是质子，它启动长链烷烃的C-C σ键的断裂，提供较小的烯烃和烷烃碳氢化合物。与常规的三价碳正离子不同，质子化的烷烃特征在于五配位碳正离子，具有由Olah等人定义的三中心二电子键 (图1A)。这种键合场景也涉及高温、熵驱动的催化裂化 (图 1B)。一般来说，沸石催化既不是位点选择性的，也不是立体选择性的，尽管它可能对某些底物和产品表现出选择性。然而，引入立体选择性，特别是对映体选择性，仍然是未解决的问题。

2.此外，由于相对较大的环张力（与环己烷相比为27.5千卡/摩尔），环丙烷具有独特的轨道属性，正如Coulson和Moffitt的弯曲轨道以及Walsh的轨道模型所解释的，这使得它们容易受到强酸的质子化。尽管质子化环丙烷的结构已经被讨论了很长时间，计算研究表明其结构是不对称桥连且甲基重叠的，这也涉及到一定程度的碳正离子特征（图 1C）。尽管学术界对质子化的环丙烷有如此的兴趣，但控制其断裂立体化学的化学方法严格限于经过工程设计的底物，这些底物具有可以通过增加环丙烷σ键的极化来获得反应性的基本官能团，并通过形成定义明确的底物-催化剂复合物来控制对映体选择性。

图2|催化剂和反应条件优化总结

要点：

1.本文最初的研究以3-取代的双环[3,1,0]己烷1a为起点，期望通过不对称质子化使分子去对称化，随后进行脱质子化和异构化反应，从而得到烯烃。如预期的那样，传统的较弱的Brønsted酸催化剂，如磷酸、磷酰胺(IDP)和亚胺磷酰胺(iIDP)，对这种脂环族环丙烷的反应活性很低或几乎没有。相比之下，IDPi 7a表现出良好的反应活性，生成了烯烃2a到6a的混合物(图2)。经过仔细分析后，主要组分被鉴定为三取代烯烃2a和3a，它们几乎以外消旋形式存在，同时还有少量的4a、5a和6a。本文假设，除了常规的空间位阻效应之外，增强底物与催化剂阴离子之间的非共价相互作用对于控制这类脂环族分子的区域选择性和对映选择性至关重要。利用IDPi催化剂的可调性，本文对催化剂进行了系统性筛选。

图3| 底物范围

要点：

1.在优化条件下，本文研究了底物范围（图3）。除了环状（2a和2b）和非环状（2c）的仲烷基取代基外，一个空间拥挤的叔丁基取代基也被容忍，以优异的收率和对映体选择性得到了产物3d。一系列伯烷基取代的底物，如苄基（2e）、3-苯丙基（2f）、正丁基（2g）和正己基（2h）基团，都能兼容而不会损失对映体选择性。烯烃3e的氧化断裂产生了相应的文献已知的醛，表明产物的绝对构型为(R)-3e。

2.令人惊讶的是，一个带有更小甲基取代基的底物产生了相应的产物2i，产率为64%，对映体比率为93:7，展示了IDPi催化剂控制如此简单和小型烷烃立体化学的优越能力。带有苄氧基（2j）和末端烯烃（2k）的底物也以优异的产率和对映体选择性得到了所需的产品，证明了所述方法的功能团兼容性。通过氢化、Ritter反应、Friedel–Crafts反应和通过环丙烷化接着氢解的甲基化，将得到的区域异构体混合物进一步转化为官能化化合物。尽管这些产品的非对映体选择性适中，但它们在不损失对映体选择性的情况下获得。

3.此外，所开发的方法也可以应用于双环[4,1,0]庚烷8。可能是由于相应苄基碳正离子的额外稳定作用，取代的苯并环己烯9a和9b以良好的收率和优异的对映体选择性获得。即便是非常简单的双环[4,1,0]庚烷也经历了所需的转化，以合理的收率和对映体选择性提供了相应的环己烯9c。受到这些结果的鼓舞，本文探究了非稠合环丙烷10的反应性，预计这将更具挑战性，因为它们的高度灵活性。事实上，IDPi催化剂7e能够在升高的温度下激活1,2-二正丙基环丙烷（10a），产生了手性二取代烯烃的混合物（11a, 12a）。虽然(Z)-烯烃12a仅获得了适中的对映体选择性，但相应的(E)-烯烃11a却获得了优异的对映体选择性，尽管收率仍然适中。1,2-二正丁基环丙烷（10b）也能兼容，并且提供了增加的对映体选择性。通过与对映体富集的真实样品比较确定了绝对构型。

图4|机理研究

要点：

1.接下来，本文转向探究反应机制。一个主要问题是对映选择性是由设计的不对称质子化过程控制，还是在无意中通过驱动产物烯烃异构化的动力学拆分来控制。当三取代烯烃2a在60℃下用催化剂7d处理时，观察到有20%的异构化为3a，但2a和3a的对映体比例保持不变（图4A）。由于从反应中获得的3a的对映体比例低于2a，因此2a的异构化不太可能是反应混合物中导致3a的主要途径。

2.此外，即使在高温下，二取代烯烃4h在催化剂7d的存在下也完全无反应，这表明在反应条件下，2h或5h不是通过4h的异构化获得的（图4B）。这些结果进一步得到了使用外部标准的质子核磁共振（¹H NMR）光谱进行的动力学研究的支持。在CDCl₃中，产物4h、5h、6h和13h在60℃下一天后达到平台期，只有烯烃3h随着2h的消耗而持续增加（图4C）。

图5|计算研究

要点：

1.为了研究详细的反应机理和对映体选择性的起源，本文使用催化剂7d和底物1a进行了密度泛函理论（DFT）研究。在CPCM(环己烷)-ωB97M-V/(ma)-def2-TZVPP//r²SCAN-3c理论水平下生成产物2a的计算能量剖面如图5A所示。最初，底物嵌入IDPi催化剂的裂隙中，形成复合物I。形成这个复合物后，底物通过四种可能的途径被IDPi催化剂质子化；通过TS1A的质子化产生碳正离子中间体II，而通过TS1B的质子化生成另一个非经典的碳正离子III，并且通过TS1A′和TS1B′的另一侧质子化将提供II′和III′，导致产物2a的次要对映体的生成（图5B）。

2.从图5A中可视化的键长和角度可以看出II和III的碳正离子特征。自然布居分析和Wiberg键指数的进一步分析也支持这一观察，并且这些碳正离子似乎在催化剂提供的微环境中得到了稳定。中间体II和II′可以容易地经历1,3-H迁移分别生成III和III′。这些计算的能量壁垒表明，对于每个对映体的反应途径可能不同；主要对映体更倾向于通过TS1A在更多取代的碳上进行质子化，然后进行1,3-H迁移，而次要对映体则倾向于通过TS1B′在较少取代的碳上进行质子化，尽管屏障仍然很高。

总结展望

本文开发了一种使用手性布朗斯特酸催化的高对映选择性环丙烷裂解方法，该方法具有明确的活性位点。一系列饱和环丙烷被质子化，生成相应的烯烃，并表现出优异的对映选择性。本文认为，本研究中概述的方法拓展了人工分子所能达到的立体选择性边界，并可能进一步扩展布朗斯特酸催化在碳氢化学中的应用。

作者介绍

本杰明·利斯特（Benjamin List），德国化学家。因在“不对称有机催化”领域做出的杰出贡献与戴维·麦克米伦（David W.C. MacMillan）共享了2021年诺贝尔化学奖。1993年毕业于柏林自由大学，1997年在法兰克福约翰沃尔夫冈歌德大学获得博士学位，1997–2003年，在美国拉霍亚斯克里普斯研究所，从事博士后和助理教授研究工作。2003–2005年担任马克斯普朗克煤炭研究所工作组组长，自2005年起，担任马克斯普朗克煤炭研究所所长。List曾获得Otto-Bayer- Prize（2012）、Horst-Pracejus-Prize（2013）、Mukaiyama Award（2013）、Arthur C. Cope Scholar Award（2014）、Gottfried Wilhelm Leibniz-Prize（2016）等多项荣誉，并于2018 年当选为德国国家科学院院士。