独家专访陆英明：在中国制造让患者用的起的基因药物——未来百科001期

撰文 | 李黎
来源 | 生物世界 公众号

导语 ：一手访谈，为你呈现中国首家眼科基因治疗药物研发公司在科技上的探索、在成药方面的思考、在人才上的迭代、在国际视野上的拓展。

关于未来百科 ： 未来百科 （Next Biotech）是 嘉程资本 携手 生物世界 联合发起的 访谈100位中美优秀Biotech科学家 的项目，旨在真实访谈开启未来的100位Biotech的科学家，探讨生物科技/生命科学领域的全球最新技术和商业趋势，展现华人生物科技科学家在该领域的贡献与成就，剖析创新的生物科技公司的最佳商业实践，共同推进生物科技/生命科学行业在中国的茁壮成长。

首期未来百科的访谈嘉宾，是 纽福斯CEO 陆英明 博士 。以下为文章正文。

为纽福斯带来国际视野的人

纽福斯生物科技有限公司 （以下简称：纽福斯） 是 中国首家眼科基因药物研发公司 。自2019年8月起,在美国基因治疗领域从业超过20年的 陆英明 博士担任纽福斯的顾问，并于2020年4月正式加入纽福斯担任CEO，他的责任是“ 为纽福斯带来全球视野 ”。

实际上，陆英明和纽福斯的渊源，还得从10多年前说起。2008年，美国 KatherineA. High 教授 （陆英明导师） 和 Jean Bennett 博士在《新英格兰医学杂志》发表了题为： Safety and Efficacy of Gene Transfer for Leber's CongenitalAmaurosis 的文章，拉开了全球眼科基因治疗的序幕。

在大洋彼岸的中国，一位年轻的眼科医生受到这篇文章的鼓舞，决定将今后的事业方向确定为眼科基因治疗推动。被点燃星星之火的这位年轻医生，就是在武汉同济医学院的 李斌 教授，后来的纽福斯创始人兼董事长。而后在2014年11月， Katherine A. High 成为Spark Therapeutics 的总裁兼研发负责人， 完成了美国FDA批准的首个遗传病AAV基因治疗药物 LUXTURNA ^® 的开发与上市 ， 陆英明 届时担任Spark临床研究和运营负责人，参与了 LUXTURNA ^® 的生物制品许可申请并领导了眼科、血液、神经领域相关多个AAV基因治疗项目的临床开发和战略制定。

纽福斯成立后的第三年， 陆英明 博士通过一个机缘巧合机会接触到了纽福斯的研发项目和创始人 李斌 教授团队，惊讶中国基因治疗领域竟然也有这么好的项目和志同道合的人。2020年，陆英明正式加入纽福斯担任CEO，成为李斌在纽福斯创业过程中的伙伴。 似乎是命运的安排也是相逢未晚却似曾相识，给予了惺惺相惜的二位专家一个闭环的相遇并成功握手合作 。

陆英明 在全球药物开发、战略、产品组合管理和临床开发方面拥有超过28年的领导经验，自90年代末，他在不同公司担任多个管理职位，包括复宏汉霖、SparkTherapeutics （被罗氏收购） 、百健-血友病公司 （被赛诺菲收购） 、拜耳医药、Avigen公司 （被赛诺菲收购） 和Tularik公司 （被安进收购） 。陆博士领导临床研发、全球医疗战略和执行，先后主导或参与18种产品获得监管批准上市，产品覆盖神经科、眼科、血液科、基因/细胞治疗和癌症治疗等疾病领域。他将运用自己在药物研发和基因治疗方面积淀了20多年的海外从业经验，按照国际化的高质量标准来推进纽福斯眼科基因治疗技术创新和基因治疗产品开发。

现在， 陆英明 的加入为纽福斯插上了国际化快速发展的翅膀。纽福斯成立于2016年，作为中国首家眼科基因药物研发公司，团队首先选择 Leber遗传性视神经病变 作为突破点。于2008年开始，创始人 李斌 教授团队进行了大量基础研究。在2011年，团队完成 全球首个ND4介导LHON基因治疗临床研究 （IIT1）（总共9例LHON患者） ，迄今为止 李斌团队利用基因疗法共治疗168例患者，积累了全球基因治疗最长随访时间和最大样本量的临床研究数据 。团队愿景是服务全球患者，使纽福斯成为全球眼科基因治疗的引领者和具有国际竞争力的创新技术公司。

目前，纽福斯正在加强 眼科遗传病AAV基因治疗研发平台 的建设，以及建设 基因治疗药物的GMP生产平台 ，产品线从 Leber遗传性视神经病变 扩展到以 青光眼 为代表的视神经保护相关疾病、血管性视网膜病变和其他常见眼科疾病。2021年初，纽福斯完成了4亿元人民币的B轮融资，该融资由国方资本及华新投资共同领投，园丰资本、元禾控股、惠远资本等著名投资机构共同参与投资，现有股东红杉资本中国基金和北极光创投持续加注。

未来百科 近日独家专访了纽福斯CEO 陆英明 博士。以下为访谈正文：

在中国制造患者能负担的基因药物

未来百科 ：您是如何回国加入纽福斯的？

陆英明 ：因为我在美国从90年代开始便从事基因治疗领域的工作，所以也一直很关注中国在这个领域的发展情况。恰逢一次机缘巧合的机会，我接触到了纽福斯的项目，了解到李斌教授从2011年就开展了研究者发起的临床试验，而且临床数据非常好，后续临床试验的样本增加到了168个，还包括10名阿根廷患者，这些都可谓是中国眼科基因治疗领域的重大进展。因为我们对纽福斯的前景很有信心，并且希望将自己过往的经验贡献出来。李斌教授对于眼科基因治疗领域的执着研究、创业决心、惠福患者也打动了我。

当年我之所以回国，就是因为想做大众能负担得起的药物，帮助中国制造的药物一步一步走向全球 。同样，我在纽福斯担任CEO，初心仍然是帮助纽福斯成为一家国际化的基因治疗公司，帮助纽福斯的基因治疗药物走向全球，用全球负担得起并且最稳妥的治疗方案，来造福患者。

未来百科 ：您曾经将一款血友病产品临床开发从传统的临床试验1、2和3期，改为衔接在一起的1-3期，优化的方案大幅缩短了临床开发时间，并获得FDA的认可，成为当时罕见病行业的一个突破性先例。请详细介绍一下过程？

陆英明 ：我的职业生涯中大多数时间都在研究血友病，从Avigen （AAV血友病B基因疗法） 到拜耳 （不同的重组人凝血Ⅷ因子蛋白, KOVALTRY®和JIVI®） ，都在从事血液病方面的研究。2006-2009年间，我还是美国FDA罕见病临床设计委员会工业委员会的成员之一。之后我加入Biogen，参与两个药物 （重组人长效凝血Ⅷ因子Fc融合蛋白, ELOCTATE®;和重组人长效凝血Ⅸ因子Fc融合蛋白, ALPROLIX®） 的临床设计。在正常流程中，临床阶段1、2、3期需要一步一步完成。例如，在完成临床1期后，公司将申请与FDA的”临床第1期结束 （End-of-Phase-1） ”会议，然后进行更大规模的第2期临床研究。临床第2期结束后，公司必须同样与FDA召开”临床第2期结束 （End-of-Phase-2） ”会议，讨论如何进行临床第3期试验，公司与FDA达成协议后，才能再开始第3期临床研究。这一系列反反覆覆的会议、等待和计算不同阶段结果，一般会消耗2-3年的时间，为了降低这些时间及成本，我们在临床设计之初就将提出将临床无缝第1、2、3期的统筹设计并不间断完成，最终在FDA的大力支持下4年内完成了这两个药物的临床研究和上市，而一般来说，一个生物药物开发在临床中平均需要7-9年的时间。这也是我后来在Spark主要负责快速批准上市的内容。

尽管在不同的公司从事创新疗法和创新药物的研究和工业化落地，但我 一直非常注重罕见病的临床设计，尤其专注于如何缩短药物开发周期，这对创新药研发和成本来说尤为重要 。

关于纽福斯的NR082产品

未来百科 ：从国内的基因治疗领域来看，为什么很多创业公司大多选择了血液病或眼科作为适应症切入？

陆英明 ：眼科是基因治疗非常好的切入点，因为 眼球是一个相对封闭的免疫豁免区域 ，且口服 皮质类固醇 可以控制治疗时许多炎症的发生，同时眼科疾病治疗时 注射的产品量很少 ，生产负担相对较小，但缺点是并非所有的眼科适应症都具有良好的动物模型和生物标志物。

血友病 是罕见病中数量最多的群体，可以利用小鼠、狗等出色的动物模型进行研究，并且具有长期安全的基因治疗数据以及非常好的生物标志物。然而，血友病的治疗需要大量的全身性输注，这将增加生产负担，并且全身性输注对载体的体液免疫/先天免疫应答仍然是治疗血友病的主要挑战。

编者按 ：纽福斯的核心产品 NR082眼用注射液 （rAAV-ND4，代号NFS-01）已于2020年9月获得美国FDA授予的孤儿药资格，于2021年1月获得中国国家药监局（NMPA）的临床试验申请（IND）受理，并于2021年3月30日获得 中国国家药监局（NMPA） 的 临床试验申请（IND） 许可，即将在中国开展临床试验。这也是国内首个眼科体内基因治疗药物临床试验许可。

未来百科 ：如果基因治疗的产业路径要从罕见病到常见病，需要哪些基础设施或技术作为拐点？

陆英明 ：如果想从眼科疾病拓展到全身性疾病，当前的AAV载体技术仍然需要进步，AAV血清型病毒载体有很多类型，比如AAV血清型8和AAV血清型9用于肝脏中有很好的转导效率，而AAV血清型2对眼部亲和性及转导效率性高，因此 对载体的研究非常重要 ，一般的开发策略有：自然发现、理性设计、定向进化和人工智能机器设计。今年我们宣布和 AAVnerGene 合作，正是因为他们做了大量AAV载体的研究，有较强的AAV衣壳筛选、载体设计能力。载体工程可以提高AAV的转导效率、载体的向性以及衣壳和转基因避免宿主免疫应答的能力，优化AAV的大规模生产。

未来百科 ：请简单介绍一下纽福斯今年1月中国国家药监局 （NMPA） 的临床试验申请 （IND） 受理的NR082产品情况 （用于治疗ND4突变引起的Leber's遗传性视神经病变） 。

陆英明 ：我们获知NR082获得IND受理后，非常激动， 李斌 教授说这些患者或许有希望了。NR082的临床试验申请得到了临床前药理学和毒理学数据的支持，以及由李教授领导的两个研究者发起的临床试验，证明了单次玻璃体腔注射rAAV2-ND4后具有极好的长期安全性和长达至少90个月的临床持久性。根据我之前经验，NR082临床试验的设计非常不同， NR082的中国临床试验申请目前正在审查，我们希望很快带来好消息 。

现在我们在苏州建工厂，纽福斯非常注重生产质量和生产成本，因为我们想要给到患者能负担的治疗价格。美国已上市的LUXTRUNA® AAV2基因疗法治疗费用高达每对眼睛 85万美元 ，纽福斯的疗法肯定能远远低于这个数字。我们会积极探索中国的各种医疗改革方案， 纽福斯致力于开发全球患者可负担的基因治疗药物，这是李斌教授以及纽福斯团队的初心，我们一直在路上 。

编者注：2021年3月30日，纽福斯自主研发的 NR082眼 用注射液

未来百科 ：2020年业内报道了一些关于基因治疗高剂量组的临床风险问题，您如何看待这些事件，纽福斯的临床方案存在这样的风险么?

陆英明 ：基因治疗发展史中出现过多起悲剧。例如，“泡泡男孩”中发生慢病毒载体相关白血病事件后，早期使用基因疗法治疗临床试验来治疗一些患有X染色体严重联合免疫缺陷 （SCID） 的儿童在2003年被停止。这是一个经典的教训， 但我们需要明白，这些悲剧不应该让我们害怕基因疗法，而要激励我们更好地去探索背后的科学 。

对于最近关于AAV血清型5和AAV血清型8/9的风险新闻，我们需要了解这些风险是指 全身输注 （如静脉输注） 的总体重。AAV2载体在动物模型和人类中的应用显示出了安全性和实用性，为开发目前尚无有效治疗方法的视网膜疾病研究项目提供了动力。而回顾我们在眼部推行的基因疗法，眼部的给药比全身性给药低了三个数量级。另外，杆状病毒系统和HEK293细胞的生产在杂质上有很大的不同。而且 至今从未报道过患者在接受眼部基因治疗后患上致命疾病的 。

此外，正如我刚才提到，今年 纽福斯 和 AAVnerGene 达成合作， 共同寻找和开发更安全的AAV载体 ，我们不只是要做眼部罕见病，还要去解决眼部常见病和眼部之外的疾病，AAV载体有其缺陷，我们计划和AAVnerGene一起来改造AAV衣壳，让AAV基因疗法更容易生产、成效更好、安全性更高。

未来百科 ：基于AAV载体的基因治疗，通常无法重复给药，这就对AAV基因疗法的持久性提出很高的要求。对于AAV疗法的持久性和安全性，纽福斯有哪些经验或者研究方向？

陆英明 ：从 李斌 教授之前做的临床试验中，我们可以看到病人在单次玻璃体腔注射7-8年后依然能够保持较好的视力，证明了 AAV疗法的临床持久性和长期安全性 。对于重复给药，现在已有一些研究通过脂质体、肽键、包被雷帕霉素的合成疫苗颗粒或人体细胞上保护衣壳被免疫系统识别，在动物身上实现了重复给药。这也是纽福斯致力于研究的问题之一，让我们AAV的衣壳免疫原性更低，从而让身体不产生免疫排斥反应，当然这需要时间。

未来百科 ：2020年12月， Science Translational Medicine 杂志发表的一项AAV基因治疗LHON的第3期临床试验结果显示，AAV注射单侧眼睛，双眼视力均得到改善，可否从学术上帮忙解释这个实验结果？

陆英明 ：这个双边“交叉”改善的情况其实先前就被预料过，双眼的构造是右眼的神经连到左半大脑的后端，左眼的神经连到右半大脑的后端，像一个“X”一样，交错关联。 李斌 教授在2015年的时候已经观察到这种现象，即单侧注射材料可能通过轴浆转运到达对侧视神经：当时他给患者一只眼睛注射，两只眼睛视力都变好了。事实上，我们的研发门也在积极的探究其原因并思考其影响- 研究病毒载体是如何在前视觉通路中传播的。此外，我们想了解任何神经重组，如果发生，视皮层在临床前的设置。

这给我们的启示是，做临床试验时不能用一侧眼睛注射和一侧眼睛不注射来做对比。我们在最新的临床许可申请中已经跟中美的药监局做出了清晰阐释。重要的是，安慰剂治疗组是不道德的，它可能会增加不必要的风险，而对玻璃体内注射程序没有好处。

关于业界的新技术和前沿趋势的探讨

未来百科 ：基于脂质纳米颗粒 （LNP） 的递送载体，随着Moderna和BioNTech的新冠疫苗而走到聚光灯下，LNP相比AAV具有一些明显优势，纽福斯是否有计划开展LNP载体的研究？

陆英明 ：技术在扩大眼部疾病的潜力方面起着巨大的作用。包括LNP，以及基因沉默、CAR-T、CRISPR基因编辑等等，这些新技术我们一直在关注。然而， AAV基因疗法是最成熟的，且已经有相关药物获得FDA批准 。新的或创新的AAV衣壳和AAV病毒学对于保持该领域的领先地位具有重要意义。因此，纽福斯将继续主要使用和推进AAV技术，以降低载体剂量实现高效转导，从而更好地穿透内界膜。同时，我们可能也可以研究非病毒技术、CRISPR和干细胞，这些技术是AAV基因治疗无法实现的。

未来百科 ：随着人口老龄化社会的到来，越来越多年龄相关的眼病出现，如年龄相关黄斑病变等等，请具体谈一谈纽福斯在眼科疾病方面的研发思路和进展？

陆英明 ：纽福斯的管线研发策略是，以遗传学单基因突变眼科罕见病为主，同时开发眼科常见病 （如黄斑病变和青光眼） 基因治疗方法。进而探索适合基因治疗的全身性疾病，如血友病、帕金森、阿尔兹海默症、糖尿病等。后者对生产能力要求更高。我们正在致力于打造国际水平的生产工艺、质量保证、质量控制等平台。希望我们的产品可以同时符合中国、欧盟和美国药监局部门的质量标准。。

未来百科 ： 张锋 教授的 Editas Medicine 的CRISPR基因治疗眼科遗传病的疗法已经开展临床试验，纽福斯是否有基于 CRISPR基因编辑技术 或者 Base Editing技术 的研发计划或研发管线？

陆英明 ：纽福斯非常关注最前沿的科技，但我们对患者生命安全和治疗效果的关注远远超过对于新技术的追捧。纽福斯会继续着重研究AAV技术，但我们以开放的心态在学习和研究行业的前沿技术，比如LNP、CRISPR基因编辑、干细胞等，我们也不排除跟一些这些领域的领头公司进行战略合作，共同开发新产品。然而对于我们来说获得中美两国对国产的AAV基因治疗产品批准上市是首要任务。

未来百科 ：如果说中美之间的化合物药物的产业差距有着数十年的巨大差距，那么在基因治疗领域，您认为其间的差距仍然有如此巨大吗？

陆英明 ：我认为基因治疗领域，美国也处于起步阶段，如果将其比作婴儿，那中国的基因治疗则处于胎儿阶段。但不用担心，在中国，在药监部门的大力支持下，一些顶尖高校和前沿药物研发公司将科研成果与产业的结合，会令基因治疗领域的发展步伐更大更稳健。 我也相信还有很多像我这样背景的华人科学家，都希望为中国的基因治疗带来国际化的视野，并且满怀热望将中国的基因治疗带入世界舞台 。