“这一假设的前提在于PDX能反映患者体内大部分肿瘤的情况。但是，肿瘤基因组发生了极大的变化，”
Todd Golub和Rameen
Beroukhim
近年来在癌症研究中，一些研究人员将人类癌细胞接种到小鼠内，构建出了被称为异种移植物（PDX）的小鼠模型，这些模型可以作为个体患者的“化身”，预先检测化疗对人体产生的影响，从而有利于为患者制定个体化的癌症定制治疗计划。
然而公布在10月9日的Nature Genetics杂志上的一项最新研究指出，将人类癌细胞移植到小鼠中会改变细胞的进化，重塑了肿瘤的基因组，从而也影响了化疗的反应。
这项研究由哈佛麻省Broad研究院癌症项目的负责人Todd Golub和Rameen
Beroukhim领导完成，他们通过针对超过1000种小鼠癌症模型的分析，挑战了这些模型在预测患者对治疗反应方面的能力。
什么是PDX？
体内临床前动物模型在癌症治疗中有重要的用途,
是评估抗肿瘤药物临床前疗效和预测药物毒性的有效工具。一些最好的临床前乳腺癌动物模型，是通过向动物体内注射人类肿瘤而制备出来的，这些动物通常是小鼠。这些动物模型就被称为病人来源的异种移植物(patient
derived xenografts, PDX)模型。
一些研究表明，PDX不仅能忠实地保留患者肿瘤的分子表型和基因型变化，而且能够再现原发肿瘤的异质性，因此被应用于肿瘤耐药机制和抗肿瘤药物筛选的研究。这种模型保持了患者肿瘤基因表达模式、突变状态、药物反应和肿瘤结构等生物学特性,
在临床肿瘤治疗转化医学研究中具有重要的作用。
为此美国国家癌症研究所已经开发了一个包含100多个PDXs的文库，供研究人员采用，欧洲科学家也已经启动了EurOPDX，这个项目包括超过1500种涉及30多种肿瘤类型的模型，同时Champions
Oncology of Hackensack这家公司也开始为个体患者，以及制药公司提供小鼠肿瘤模型检测。
PDX并不是灵丹妙药
然而并没有动物模型是完美的，研究人员其实也早就认识到PDX有局限性，他们也相应的采取了一些措施，例如，为了避免免疫系统对外来肿瘤的免疫攻击，PDX通常被移植到缺乏功能性免疫系统的小鼠中，但这会影响科学家对免疫细胞如何与肿瘤相互作用能力的研究分析，目前由于与免疫系统系统有关的癌症疗法的成功，这一领域越来越受到关注。
此外，PDX也可能需要几个月才能产生出来，这个时间太长，无法帮助患者制定及时的治疗方案。
在最新这篇文章中，Golub和Rameen
Beroukhim等人分析了PDX随时间变化而出现的改变，他们分析了植入小鼠的肿瘤细胞的数据，然后再收集这些细胞，重新植入到新的小鼠中，甚至有时多次循环。
从中研究人员分析了细胞中某个基因的拷贝数变化，他们们对代表24种癌症类型的，超过1000种PDX样品进行了这样的检测。
结果表明，植入小鼠的肿瘤出现了人体中不常见的变化。例如，称为胶质母细胞瘤的人脑肿瘤倾向于获得七号染色体的额外拷贝。不过Beroukhim认为，小鼠PDXs会随着时间的推移而丢失这些额外的拷贝。
胶质母细胞瘤（患者脑扫描中的圆形区域）是在小鼠模型中检测的癌症之一
其中一些遗传变化与PDX对癌症药物的反应差异有关。研究人员检测了许多PDX，寻找遗传学与药物敏感性之间的关系，结果并没有太大意外，Golub说。
“这并不是说PDX无法再作为一种模型，而是说明PDX并不是一种灵丹妙药。”
Golub更担心使用PDXs预测个体患者的预后结果，“这提出了关于如何解释模型结果的一些重要问题，”他说。
多种结果
不过Champions Oncology公司的创始人，翰霍普金斯大学医学院肿瘤学家David
Sidransky指出，他在八月份发表的包含92名患者的研究中，患者药物反应与其相应的PDX2之间有87％的关联。
Sidransky说，Golub及其团队的遗传分析可以为解释剩下的15％的情况提供线索。
冷泉港实验室癌症研究员David
Tuveson说，这项工作很重要。但他也指出，PDX方法正在发生变化。研究人员越来越有可能将人类肿瘤移植到小鼠模型中的类似位置，例如将人胰腺癌细胞移植到小鼠胰腺中，而不仅仅是将它们移植到皮肤下。他说，这应该是一种与原始肿瘤更相似的环境。
此外，研究人员也转向以各种方式来令小鼠模型更为合理，也许引入与免疫系统或与肿瘤相互作用的人类版本的蛋白质等。
英国剑桥大学研究员Carlos
Caldas说，对于已经生成的那些PDX，研究人员将继续使用它们。Caldas指出，他自己的乳腺癌PDXs的研究中并没有出现PDXs和它们产生肿瘤之间的显着差异。“我们将继续观察这些模型的活动，这是一个重要的进步，而不是阻碍。”
原文标题
Patient-derived xenografts undergo mouse-specific tumor evolution
载自「生物通 2017-10-11」
【扩展阅读】什么是PDX模型
“私人订制”的个体化肿瘤动物模型，即来源于患者肿瘤组织的异种移植（Patient-Derived Tumor Xenograft,PDTX）模型，又称PDX模型。可成为肿瘤患者的福音，个体化的PDX模型将成为肿瘤治疗中的一大助力，帮助医师为患者制定独一无二，最为适宜的治疗方案。
之前也有研究过用肿瘤细胞系移植进行肿瘤个体化治疗。那么PDX技术和之前的肿瘤细胞系移植有什么不同呢？
以前的小鼠模型是将ATCC的癌症细胞株打在免疫缺陷小鼠身上，然后做药物筛选试验，这种模型与临床的相关性不到5%，效果的确很差。
而PDX模型是将人的肿瘤瘤块直接打入免疫缺陷小鼠体内，建成的PDX模型保持了人体肿瘤的很多特性，使得小鼠模型与临床病例的相关性达到90%，人源化的PDX小鼠模型是目前抗肿瘤药物筛选及个性化肿瘤医疗实验的首选模型。
应用PDX模型能做些什么？
· 可为肿瘤治疗筛选新型药物提供一个较可靠的体内实验动物模型；
· 用来检测肿瘤指标是否能作为评估肿瘤药物治疗疗效关键指标；
· 该模型的建立还可以用于评估临床前研究肿瘤的个体化化疗疗效；
· 为肿瘤研究提供了丰富的资源库。
PDX的不足与展望
PDX模型不能完全模拟体内微环境 虽然PDX模型模拟了原代肿瘤的生物学特性，能为肿瘤的研究提供体内模拟环境，但是这种模型的建立毕竟不完全与原代肿瘤相同，而且种植的肿瘤出现转移的情况比较少。
PDX模型的建模时间长移植瘤建模周期包括移植、在裸鼠体内增殖培养传代、药物敏感性试验、数据收集和制定个体化治疗方案，整个过程大约需要2~10个月。而临床上如非小细胞肺癌患者在接受手术后3～6周就需辅助性的化疗，此时PDX模型尚不能满足临床需求。
PDX模型建模的成功率低 整个建模过程中，切取的组织块中癌实质细胞的多少、鼠自身的生理状况、外科手术技术、饲养环境等多种因素都会影响建模的成功率。
用PDX模型协助临床治疗癌症的费用较高
结语 PDX模型可用于预测药物对肿瘤的治疗效果，它为制定临床个体化治疗方案提供了重要的指导和依据，也将推动更多肿瘤用药与基因突变型之间的研究顺利进行，可以进一步实现肿瘤的个体化治疗，衷心希望这样的“私人订制”可以提高患者的生存质量！
摘自： NBRI模式动物
来源：医学实验动物 2017-01-22
