神经系统可以感知环境刺激和内部应激，协调组织间一系列的生理过程，譬如衰老和代谢。当神经元识别到细胞内部的线粒体损伤时，会释放“mitokine”信号，激活外周组织的线粒体未折叠蛋白反应(Mitochondrial Unfolded Protein Response, UPRmt)，系统性的协调蛋白质稳态和机体健康。田烨课题组以秀丽隐杆线虫(C. elegans)为模式动物，在神经-肠道跨组织线粒体应激反应模型中，先后鉴定到了形态发生素Wnt/EGL-20参与调控神经-肠道的线粒体应激反应【1】(Cell，2018)以及神经-生殖腺的线粒体应激信号的跨代传递【2】（NCB, 2021）。形态发生素是一类分泌型信号因子，会在细胞间形成浓度梯度，进而调控胚胎发育过程中的细胞分化、组织形成和器官建成。那么除了Wnt信号之外，是否还会有其他的形态发生素也参与线粒体应激信号的跨组织传递？转化生长因子β (Transforming Growth Factor-β, TGF-β)作为一种形态发生素，调控生长发育的功能已广为人知。然而，TGF-β信号能否作为mitokine介导细胞非自主性UPRmt激活，并参与相关生理功能的调控仍有待进一步研究。2024年10月19日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨课题组在Nature Communications杂志在线发表题为ASI-RIM neuronal axis regulates systemic mitochondrial stress response via TGF-β signaling cascade的研究论文。该研究发现TGF-β信号通路通过ASI-RIM神经元轴调控神经-肠道的跨组织UPRmt的激活，此过程依赖于神经递质多巴胺，并受到GABA的负调控，文章还揭示了TGF-β信号通路对于线虫寿命、免疫和脂质代谢的调控作用。 
该课题组首先鉴定到了形态发生素TGF-β配体daf-7 (在哺乳动物中的同源基因为GDF11)基因失活显著抑制神经组织线粒体损伤诱导的细胞非自主性UPRmt。同时，daf-7所在的TGF-β Dauer信号通路的各个组分对于系统性UPRmt的激活都是必须的。进一步研究证明，仅在一对ASI神经元抑制daf-7的功能，就可以抑制神经-肠道线粒体应激信号的传递，并且，从ASI神经元中释放的配体DAF-7，通过RIM神经元上的受体DAF-1，激活下游的TGF-β Dauer信号通路，进而诱导肠道细胞的UPRmt。
图一，TGF-β配体DAF-7介导细胞非自主性UPRmt（Credit: Nature Communications）
研究人员发现，仅在ASI神经元中造成线粒体损伤，就足以激活肠道中的UPRmt。在此模型中，UPRmt的激活不仅依赖于ASI-RIM神经元轴和TGF-β Dauer信号通路，还依赖于神经递质多巴胺并受到GABA的负调控。此外，此前已被鉴定到的参与整个神经组织线粒体损伤激活肠道UPRmt的mitokine：Wnt配体EGL-20、二硫键异构酶PDI-6以及GPCR组分SRZ-75，并不参与此模型中UPRmt的激活【1,3，4】。说明当神经组织的线粒体受损时，多种mitokine信号可能会通过不同方式，将不同神经元的应激信号传递至外周组织。
随后，作者对神经组织线粒体损伤模型线虫的生理表型进行了检测，发现其具有更长的寿命、更强的致病菌抗性和更少的脂质累积，这些生理表型的改变也同样依赖于ASI神经元分泌的DAF-7和RIM神经元中的受体DAF-1。
综上所述，这项研究揭示了一对ASI神经元中的线粒体损伤跨组织激活UPRmt的分子机制——TGF-β Dauer信号通路通过ASI-RIM神经元轴，系统性调节蛋白稳态，并强调了TGF-β在调节机体的适应性变化、代谢改变和衰老进程等方面的关键作用。由于TGF-β信号的具有很高的保守性，因此，在哺乳动物中通过操纵TGF-β信号协调线粒体应激信号，以调控机体的健康衰老将成为可能。同时，靶向特定神经元中的感觉输入或相应受体，也可作为维持线粒体稳态和平衡脂质累积水平的一种有前景的途径。
图二，ASI-RIM神经元轴通过TGF-β信号通路协调系统性线粒体应激反应（Credit: Nature Communications）
1 Zhang, Q. et al. The mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-non-autonomously by retromer-dependent Wnt signaling. Cell 174, 870-883 (2018). https://doi.org:10.1016/j.cell.2018.06.0292 Zhang, Q. et al. The memory of neuronal mitochondrial stress is inherited transgenerationally via elevated mitochondrial DNA levels. Nat. Cell Biol. 23, 870-880 (2021). https://doi.org:10.1038/s41556-021-00724-83 Liu, Y. et al. Two sensory neurons coordinate the systemic mitochondrial stress response via GPCR signaling in C. elegans. Dev. Cell 57, 2469-2482 (2022). https://doi.org:10.1016/j.devcel.2022.10.0014 Li, X. et al. Protein disulfide isomerase PDI-6 regulates Wnt secretion to coordinate inter-tissue UPR(mt) activation and lifespan extension in C. elegans. Cell Rep. 39, 110931 (2022). https://doi.org:10.1016/j.celrep.2022.110931https://doi.org/10.1038/s41467-024-53093-9
