Nature/Cell 连发：浙大团队揭示小肠生理调节机制，再次证实早餐重要性

来源：丁香学术

小肠是一个多功能的细胞生态系统，负责营养吸收、激素分泌、与共生微生物群相互作用以及保护宿主免受病原体的侵害等。小肠既能够将吸收的营养物质和分泌的激素输送到体循环，也可以利用浆膜侧的血管作为另一个营养供给渠道，为小肠提供来自宿主的营养供应，这种双向（肠内和浆膜）供应系统为小肠提供了独特的营养环境，并且每个供应系统都被认为对小肠的空间区域特化功能和细胞类型表现出不同的生理影响。然而，目前尚不清楚两种系统对小肠生理的贡献有何不同。

2024 年 10 月 18 日， 浙江大学医学院王迪 教授联合 浙江大学爱丁堡大学联合学院研究员刘琬璐 在 Cell 杂志发表了题为 A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense 的研究论文 ^[1] （图 1），该研究生成了一个全面的、高分辨率的小肠双向营养供应全景图，并对绒毛内营养吸收及不同绒毛亚区域代谢的时空特征进行了可视化，确定了营养供应模式对肠上皮细胞功能的调节作用。总之，本研究的新见解提高了人们对小肠如何被其独特的营养供应系统调节的理解。

图 1 相关研究（图源：[1]）

值得一提的是，近两个月时间，王迪教授相继在顶级期刊 Nature、Cell 发表研究论文。今年 9 月 11 日，王迪教授就联合浙江大学医学院百人计划研究员池哲勖在 Nature 杂志发表了题为 Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair 的研究论文 ^[2] ，揭示了 GSDMD 与组织再生之间的复杂关系，并发现组织损伤状态下的巨噬细胞会在细胞膜上形成 GSDMD 孔来释放特定脂质分子 1,12-环氧二十碳三烯酸（11,12-EET）来促进组织损伤修复。

图 2 相关研究（图源：[2]）

小肠双向营养供给全景图

为了全面研究双向营养供应系统的生理影响，研究人员设计了三种小鼠喂养模型：假手术组、全胃肠外营养组（Total parenteral nutrition，TPN）和饥饿组，即通过不同的方式为小肠供应营养物质，并基于差异分析区分每种营养供给侧的优先效应。通过对肠间质液（Gut interstitial fluid，GIF）代谢物分析，他们发现肠内侧优先富集脂质相关代谢物，而浆膜侧诱导更多的碳水化合物和有机酸相关代谢物积累（图 2）。值得注意的是，空肠组织中的乳酸菌和牛磺酸都被肠内供应侧富集。

此外，通过将微生物组、转录组数据集与 GIF 代谢组和蛋白质组数据集整合，他们发现肠内供应侧对脂质吸收和代谢、上皮屏障功能和激素产生具有跨尺度影响；相比之下，浆膜侧似乎对肠道组织结构和细胞适应性的基本支持以及免疫调节有更大的影响。此外，他们还借助荧光显微镜观察了绒毛内荧光标记营养物质的时空动态分布，发现两者在营养吸收模式上有明显的差异。

图 2  小肠双向营养供应系统的解析（图源：[1]）

绒毛内高分辨率代谢异质性和功能特化的空间特征

两种营养供应系统对小肠的生理功能有着怎样的影响呢？ 为了回答这一关键科学问题，研究人员应用了基质辅助激光解吸电离质谱成像（MALDI-MSI）技术在接近单细胞的分辨率下同时进行代谢物的空间定位和定量，以用于小肠组织的原位代谢分析。结果发现，在假手术组中，杯状细胞与邻近的肠细胞相比，谷氨酰胺积累更高，而 TPN 组显著减少了这种积累，饥饿组进一步减少（图 3）。通过给小鼠喂食无谷氨酰胺饮食，他们还发现饮食中的谷氨酰胺在促进杯状细胞粘液产生中有着关键作用。

接下来，他们探讨了不同摄食方式对不同亚区域代谢特性的影响。他们将空肠组织分为四个不同的亚区：隐窝、固有层、上皮和管腔区。两种营养供给方式在所有亚区域都产生了相当数量的差异富集代谢物（Differentially enriched metabolites，DEMs）。对上调 DEMs 的富集分析结果显示，与脂质代谢相关的途径在所有亚区都因肠内营养而显著富集。同时，他们还对三个饲养组在这些不同空间分布上的代谢差异进行了细致分析，并将代谢特征与其自身的功能关联起来。随后，研究人员基于单细胞转录组测序技术（scRNA-seq）对双向营养供应系统的特征进行解析，发现肠内营养供给对小肠生理基础上各种细胞类型之间的协同互作表现出更深远的影响。

图 3  绒毛内高分辨率代谢异质性和功能特化的空间特征（图源：[1]）

不吃早餐的混乱喂养模式会导致全身代谢稳态的损害

既然不同营养供给模式会对小肠生理功能有着重要影响，那么缺乏或者打乱肠道的营养供给是否会对机体产生不良后果呢？研究人员经过实验发现，在特定的时间窗口内缺乏肠内营养供给会重塑染色质可及性、相关转录机制以及组织的吸收功能，随后触发小肠上皮脂质吸收的持续适应性变化，最终扰乱小肠的脂质摄取。

随着生活节奏的加快，人们对早餐常常有着「可吃可不吃」或者「随便吃点」的态度，前期的人群队列研究结果表明，不吃早餐与心血管疾病发病率增加有关，但其潜在机制尚不清楚。鉴于过量脂质摄取和积累在心血管疾病的发生发展中起着重要的作用，研究人员在不吃早餐（Breakfast skipping，BSF）或对照喂养模式下给动脉粥样硬化易感性 Apoe 缺陷小鼠（Apoe ^-/- ）进行高胆固醇喂养（High-cholesterol diet，HCD）。结果发现，BSF 导致 Npc1l1 的上皮表达及其从细胞表面向细胞质区域的内吞作用急剧增加，考虑到 Npc1l1 能够促进肠细胞对胆固醇的摄取，因此，这一结果表明 BSF 条件下小肠对胆固醇的吸收增强，并且 BSF 组血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，而使用 Npc1l1 的特异性抑制剂  ezetimibe 后，上述现象均被逆转。此外，研究人员还发现 BSF 可以导致动脉粥样硬化病变面积明显增加，病变内脂质和胶原蛋白积累明显增多，而 ezetimibe 则有预防这些病变的能力（图 4）。

图 4  不吃早餐的混乱喂养模式会导致全身代谢稳态损害（图源：[1]）

本研究基于综合、全面和多组学系统生物学方法，生成了小肠的高分辨率全景图，描绘了代谢异质性和宿主-微生物组相互作用等，强调了微生物组在参与消化、营养吸收、上皮细胞更新、粘膜免疫形成等方面的重要功能，而无组织的喂养模式，类似于不吃早餐的生活方式，则可通过诱导脂质吸收增加代谢疾病的风险。总之，这项研究提高了人们对小肠如何被其独特的营养供给系统调节的理解。