多肽聚合物作为一类重要的生物材料，广泛应用于蛋白质/多肽模拟、抗菌、药物与基因递送、组织工程等领域。伯胺引发N-羧基环内酸酐（NCA）开环聚合具有原料来源广泛、结构多样等优点，一直是制备多肽聚合物的经典方法，但面临反应速率慢、对水分敏感、可控性差及难以合成高分子量多肽聚合物等挑战。传统催化剂虽能部分解决上述问题，却难以兼顾快速与可控聚合，且多依赖于氢键作用，其分子间与分子内氢键可能干扰催化效果。鉴于上述挑战，迫切需要探索一种新的催化策略，以同时实现快速和可控的NCA聚合。
华东理工大学刘润辉教授课题组长期致力于解决多肽聚合物合成的核心问题和挑战，在前期研究中首次建立了对水分耐受、超快速NCA聚合新方法，可在敞口容器中高效制备多肽聚合物（Nat. Protoc. 2024; Angew. Chem. Int. Ed. 2021; Nat. Commun. 2018; Chin. Chem. Lett. 2021）。该课题组近期受阳离子-偶极相互作用启发，提出了一种“单中心，三功能”的阳离子催化新策略，发现吡啶鎓盐可作为一种新型阳离子催化剂，同时实现快速和可控的NCA聚合，且催化剂多次回收后仍具备高效的催化性能。该研究成果以“Single-Center Trifunctional Organocatalyst Enables Fast and Controlled Polymerization on N-Carboxyanhydride”为题发表在ACS Central Science（DOI：10.1021/acscentsci.4c01346）。文章的关键创新之处在于阳离子催化剂共轭结构的独特设计，这使得正电荷离域在整个共轭结构中，致使阳离子催化剂相互排斥，减少了分子间或分子内相互作用的干扰。此外，共轭特性使阳离子具有多个催化位点，可通过阳离子-偶极相互作用和非典型氢键作用进行催化。阳离子催化剂表现为“单中心，三功能”的特征，包括活化NCA单体、适度钝化伯胺活性中心及活化氨基甲酸中间体加速脱羧，从而实现显著加快聚合速率的同时增强聚合可控性。该阳离子催化策略有望为聚合新催化体系的设计提供新思路。
图1. 单中心三功能阳离子催化剂实现NCA快速、可控开环聚合在这项研究中，4-二甲氨基-1-新戊基吡啶氯化物（DMAPPCl）可催化伯胺引发NCA单体的快速、可控开环聚合，制备不同链长多肽聚合物（DP = 20 ~ 500），分子量随聚合转化率线性增加，显示出高聚合可控性。此外，DMAPPCl可实现5嵌段聚合物的快速合成，每嵌段仅需10分钟即可反应结束，且各段聚合物分子量均与理论值一致。此外，DMAPPCl阳离子催化体系具有普适性，对于不同类型的伯胺引发剂（包括大位阻胺、功能性伯胺及四臂PEG伯胺等），可快速制备不同功能性端基、拓扑结构的多肽聚合物。并且对于多种NCA单体及不同的溶剂体系，DMAPPCl阳离子催化体系均能实现快速、可控聚合（均聚或共聚）制备多肽聚合物。
原位红外和聚合反应动力学结果表明，DMAPPCl能显著提升伯胺引发NCA的聚合反应速度。相同聚合条件下，伯胺引发NCA聚合需要3天（kobs = 0.08 h-1），添加DMAPPCl可将聚合时间缩短至1.3小时以内（kobs = 2.9 h-1）。聚合动力学结果计算出DMAPPCl催化的正丁胺引发BLG NCA的聚合反应动力学方程为：Rp = − d[M]/dt = kp[Cat]0.72[I]0.65[NCA]。核磁共振氢谱及MALDI-TOF质谱分析进一步表征了聚合物的端基结构，其C端由伯胺引发剂残基组成，这符合常规胺聚合机理的特征。
图3. DMAPPCl催化NCA聚合动力学和聚合物结构表征机理研究表明，DMAPPCl展现出“单中心，三功能”，可通过阳离子-偶极作用或非典型氢键作用（C-H-O和/或C-H-N）活化NCA单体，以加快聚合反应速度；适当钝化伯胺活性中心，以提高聚合可控性；活化氨基甲酸中间体加速脱羧，以进一步加快聚合反应速度。并且DMAPPCl可在活化NCA和钝化伯胺之间动态快速转移，从而在加快聚合速率的同时增强聚合可控性。
DFT计算结果表明，共轭阳离子催化剂在整个结构上表现出分散的正电荷，使其具有多个催化位点作用于NCA单体和活性中心。在NCA聚合链引发和链增长过程中，DMAPPCl能显著降低伯胺亲核加成和氨基甲酸中间体脱羧的能垒，从而提高聚合反应速度。DFT计算结果与DMAPPCl活化NCA单体和氨基甲酸的碳谱分析结论相符。
DMAPPCl阳离子催化剂具有良好的可回收性（回收率85%~95%），即使经过五次循环回收，DMAPPCl仍然保持高效的催化活性。此外，使用回收的DMAPPCl催化剂可实现BLG NCA在非干燥溶剂中的十克级聚合，所得多肽聚合物分子量符合理论值，且分散性窄。
华东理工大学材料科学与工程学院博士生陈康是该论文的第一作者，华东理工大学武月铭特聘副研究员和刘润辉教授是论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部等基金的资助。
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.4c01346
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