昨天我们梳理的“炎症”相关的主题推文（
国自然申请|研究“炎症”，有哪些“科研热点”或者方向？
）中，有一项研究大家可能也关注到了：
达格列净以
SGLT2
非依赖方式
抑制巨噬细胞介导的炎症反应抑制慢性心力衰竭。
达格列净
作为
SGLT2
的抑制剂
可改善慢性心衰，而靶点
SGLT2
被抑制后则不能改善心衰
，这就引出来一个
药物与靶点的作用不完全一致的问题
，从而成为这项研究的一个亮点。从另外一个角度来说，
这也是国自然（特别是高分文章）的一个创新性模式的“套路”或者经典思维方式
——
挑战经典，反向而行
。
稍微拓展一下：
在报国自然的时候为什么要把挽救
(
回复
)
实验放到预实验中？
我们可以延续上面这篇文章的思路：当我们看到达格列净改善心衰的作用后，
是不是会从潜意识里默认“达格列净
= SGLT2
抑制（沉默）”
？然后从
SGLT2
表达的细胞、细胞的表型和相关机制进行探索，然后就会发现：
怎么
SGLT2
沉默后没作用啊？下游的机制也说不通啊？
然后就会陷入自我怀疑中，后续不同人就有不同的选择了。
可能很多人不会思考“一开始默认的达格列净
= SGLT2
抑制（沉默），在我的研究中一定成立吗？”
这个思维方式的核心逻辑是：
之前大家对某个事情的认识是
A
，
我偏偏挑战
A
并尝试找到
A
的反例——“非
A
”
，即证明“非
A
”存在、有价值以及说明非
A
的原因，从而提出突破性的发现。
这也是很多发表在顶刊研究文章的
Figure
1
最重要的原因——
因为
Figure1
直接抛出了“非
A
”的存在的多重证据，而后续的
Figure
则围绕
Figure1
的发现展开。
这样的例子非常多，
比如糖基化
RNA glycoRNA
最
早
2021
年
Cell
研究：
研究团队在摘要里面就说：
糖链可以修饰脂质和蛋白质，以介导生命各个领域中的细胞间和细胞内分子相互作用。
人们并不认为
RNA
是糖基化的主要靶标。在这里，我们用证据挑战这一观点，表明哺乳动物使用
RNA
作为第三个糖基化的支架。
那这个思维方式对我们实际开展研究的时候有什么参考呢？
个人观点是：
结合实验结果的思考和质疑，让我能更全面的看数据所呈现出来的结果，特别是组学数据。
这样的例子我通过文献分享的方式说过很多。
比如大家非常熟悉的：
-
先前大家认为
LncRNA/CircRNA
是非编码
RNA
不能翻译为蛋白
（
A
），研究发现
有特例能编码蛋白
（
非
A
）；
-
先前大家认为
PKM2
是糖酵解的代谢酶
（
A
），研究发现
PKM2
还能作为
RNA
结合蛋白
（
非
A
）发挥作用
；
-
先前大家认为
细胞膜和细胞外分泌性的
PDL1
是经典的免疫检查点
（
A
），研究发现
细胞核定位的
PDL1
（
nPDL1
）发挥转录调控作用
（
非
A
）；
-
我们
默认多巴胺通过受体发挥作用
（
A
），研究发现
多巴胺直接参与蛋白翻译后修饰发挥作用
，
与受体无关
（
非
A
）……
所以对很多新开展课题或者要报项目的同学来说，可以思考这个问题：
将课题组一直以来做的药物、分子或者基因
1
所形成的认知圈设定为
A
，是否有跨出这个认知圈
A
的非
A
？
比如：
课题组一直做
E3
蛋白泛素修饰酶，课题组的认知是
E3
通过诱导底物蛋白泛素化降解发挥功能
（
A
），那
E3
是否不通过这个方式发挥作用呢？比如
E3
介导组蛋白单泛素化修饰从而调控基因转录
（
非
A1
），甚至
E3
以非泛素化相关方式结合另外一个蛋白
P
，从而调控
P
所参与的信号通路和功能
（
非
A2
）等等。
最后，
形成这种思维不难，大家看好的研究多了自然会形成，我想更难的地方在于：是否能遇到认可和欣赏这种思维的导师、老板和专家，以及能否给出关键扎实的实验证据支持这种创新想法。
