脑卒中在全球范围内是第
2
大致死以及主要致残性疾病
[1-3]
，而在中国每年大概有
160
万人死于脑卒中，已超过心血管疾病成为第
1
致死因素
[2]
，这给家庭和社会带来严重的经济负担
[4]
，而缺血性脑卒中占所有类型脑卒中的
85%
[5]
。因此，防治缺血性脑卒中显得尤为重要。目前，缺血性脑卒中的主
要治疗策略是溶栓和神经保护，溶栓受时间窗限制、出血并发症的影响导致其使用率较低
[6]
；神经保护剂临床疗效不佳，而脉络学说指导组方的中成药制剂通心络胶囊（以下简称通心络）在防治缺血性脑卒中方面取得了较好的临床疗效。通心络全方由人参、水蛭、全蝎、土元、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片、檀香、降香、乳香、酸枣仁等药物组成，具有活血通络、搜风解痉的功效，临床上主要用于治疗冠心病和缺血性脑卒中，其中在缺血性脑卒中急性期和恢复期均可应用，辨证分型属气虚血瘀络阻型
[7]
。一项通心络治疗急性缺血性脑卒中疗效的系统评价显示，通心络能改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损
[8]
；另一项通心络治疗缺血性脑卒中恢复期的研究表明，其亦能改善患者恢复期的神经功能缺损，并能提高患者生活能力
[7]
。本文将从血管保护和神经保护两方面，对通心络治疗缺血性脑卒中作用机制的研究进展进行综述。
1
缺血性脑卒中发病机制
缺血性脑卒中主要是由于脑动脉阻塞、血流供应中断引起的脑功能障碍
[9-10]
。缺血引起氧和葡萄糖供应减少，能量供应不足，细胞膜上
ATP
依赖的
Na
+
,K
+
-ATP
泵活性被抑制，
Na
+
内流、
K
+
外流，引起神经细胞膜去极化，细胞外大量
Ca
2+
内流，细胞内钙超载，激活细胞内多种酶类，导致细胞及亚细胞结构破坏，大量自由基产生，并能激活细胞内多条死亡途径；膜去极化及细胞内钙超载引起细胞释放大量兴奋性氨基酸，尤其是谷氨酸，兴奋性毒性能够介导神经细胞死亡，包括细胞坏死、凋亡和自噬
[10-11]
。这个过程中激活多条信号通路，引起氧化应激和炎症反应
[12]
，多种细胞参与，如血管内皮、血小板、白细胞、胶质细胞、神经元等。
2
通心络治疗缺血性脑卒中的作用机制
目前，缺血性脑卒中的药物治疗的机制概括起来主要涉及血管保护与神经保护，从通心络治疗缺血性脑卒中的文献看，其作用机制也主要包括这两方面。因此，本文从血管保护与神经保护方面综述通心络治疗缺血性脑卒中的作用机制。
2.1
血管保护作用
广义上说，任何能降低致死和非致死性血管事件的策略都可称之为血管保护，但习惯上，血管保护主要是指从保护血管内皮中直接获益的策略。一般地，血管保护被定义为增强内皮功能、阻抑血管平滑肌细胞增殖、抗炎、抗血栓、抗内皮细胞凋亡等
[13]
。本文将改善血液流变学、调节血脂亦归于通心络治疗脑卒中的血管保护机制中进行概述。
2.1.1
保护血脑屏障
血脑屏障（
blood brain barrier
，
BBB
）由血管内皮及内皮间紧密连接、基底膜、星形胶质细胞足突组成，是血液与脑组织进行物质交换的场所。
BBB
破坏是缺血性脑卒中脑损伤的重要机制之一
[14]
。研究表明，在对缺血性脑卒中的治疗中，通心络能通过调节多条途径保护
BBB
结构与功能。刘军
[15]
在用
HE
染色研究通心络对局灶性脑梗死大鼠脑微血管变化的影响时发现，通心络组脑微血管受损程度明显轻于模型组，而且其缺血半暗带、梗死区及海马区的大部分微血管的管腔均处于开放状态，从而说明通心络能保护急性脑梗死大鼠微血管结构，增加缺血区脑血流灌注，减轻缺血脑损伤。赵永厚等
[16]
在研究缺血性脑卒中大鼠脑微循环障碍时发现，通心络能保护
BBB
超微结构及内皮细胞结构完整性，改善脑微循环，减少脑梗死体积，改善神经功能。血清
S100β
蛋白可作为反映
BBB
损伤早期生化标志物
[17]
，吴松笛等
[18]
发现通心络可以降低脑缺血再灌注大鼠血清中
S100β
蛋白水平，保护
BBB
，从而减少脑梗死体积。
Liu
等
[14]
发现通心络通过降低缺血性脑卒中小鼠白细胞浸润及炎性细胞因子白细胞介素
-6
（
IL-6
）、
IL-1β
、肿瘤坏死因子
-α
（
TNF-α
）表达而减轻炎症反应，从而保护
BBB
。基质金属蛋白酶（
matrixmetalloproteinases
，
MMP
）是一组锌依赖的肽链内切酶，能分解细胞外蛋白成分
[19]
，其中，
MMP-9
是研究较多的基质金属蛋白酶
[20]
。研究发现，
MMP-9
在动物脑缺血模型和人类缺血性脑卒中均升高，通过分解紧密连接蛋白
Claudin-5
打开
BBB
，增加
BBB
通透性，加重缺血脑损伤
[21]
。常敏等
[22]
研究发现通心络能通过抑制
MMP-9
的表达，减轻
BBB
损伤，促进神经功能恢复。临床研究亦发现通心络能下调心源性脑梗死患者
MMP-9
的表达
[23]
。
内皮细胞作为微血管及
BBB
的重要结构组分具有多种生理功能，其中分泌的多种活性物质
[
如
NO
、内皮素（
ET
）
]
在维持血管紧张度方面起重要作用
[24]
。内皮功能障碍在缺血性脑卒中发病机制中起重要作用
[25]
。因此，内皮是缺血性脑卒中的重要治疗靶点，而通心络对缺血性脑卒中患者具有内皮保护功能。王宁等
[26]
研究发现通心络能增加脑梗死患者血浆
NO
及降钙素基因相关肽（
calcitoningene-related peptide
，
CGRP
）水平、降低
ET
量，改善内皮功能，减轻神经功能缺损。朱应斌
[27]
及李剑平等
[28]
亦均发现通心络能降低脑梗死患者血浆
ET
水平。
2.1.2
促进血管新生
血管新生有助于增加缺血区脑血流灌注，减轻缺血脑损伤，是缺血性脑卒中的重要治疗靶点之一。脑梗死发生时，缺血区域周围血管新生有助于建立侧支循环，增加缺血半暗带血流灌注，明显改善神经功能。血管内皮生长因子（
vascular endothelial growth factor
，
VEGF
）及碱性成纤维细胞生长因子（
basicfibroblast growth factor
，
bFGF
）在血管新生方面起重要作用。事实上，
VEGF
在血管新生之前其表达已增加，给予外源性的
VEGF
能明显观察到脑血管新生；脑梗死后，缺血区周围神经元及胶质细胞
bFGF
表达增加，促进血管新生
[29]
。既往研究表明，通心络能促进缺血性脑卒中大鼠微血管新生。杨业新等
[30]
及常丽萍等
[31]
均发现通心络能促进局灶性脑梗死大鼠微血管新
生，其机制与上调
VEGF
表达相关。刘军
[15]
在研究脑梗死大鼠模型时发现通心络通过调节血管生成素
-1
与内皮抑素的表达亦能促进血管新生。
2.1.3
改善血液流变学
血液流变学参数主要包括全血黏度、血浆黏度、红细胞压积、红细胞聚集指数、红细胞变性指数、纤维蛋白原等。研究表明，脑梗死的发生、发展与血液流变学异常有关，血液流变学异常影响脑血流灌注，血黏度越大，血液流动性越差，血液流变学异常是脑梗死的重要危险因素之一
[32]
。多项临床研究表明，通心络能改善脑梗死患者上述血液流变学参数
