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肺癌仍是全球头号癌症杀手，曾经我们对于肺癌治疗一无所知，而经过过去几十年的科学研究与发展，肺癌的治疗和管理模式都发生了巨大变化和进步。从宏观到微观，从放化疗到靶向治疗到免疫治疗……今天，让我们通过这篇文章，回顾一下 1973～2016 年的肺癌治疗发展这 43 年。
肺癌的早期筛查：从宏观到微观
美国国家癌症研究所曾于 2000 年设计随机试验，研究「每季度痰细胞学筛查」与「每年度胸部 x 光筛查」哪种方法可以检测到早期肺癌以及降低肺癌的死亡率，结果发现这两种方法进行早期筛查虽然延长了肺癌的生存期，却未能降低肺癌的死亡率。
2001 年有报道指出，低剂量胸部计算机断层扫描 (Computed Tomography，CT) 可以提高肺部小结节的发现率, 且经早期筛查的患者 5 年生存率极高。随后，美国国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial ，NLST）证实与 x 光筛查相比，低剂量 CT 扫描能使得肺癌的死亡率降低了 20%。
近几年肺癌早期筛查以及辨别肺小结节良恶性还可以利用痰、血、支气管刷片、呼出气体进行多种分子和细胞学分析，分析的项目也不仅仅是流行病学，而是通过分析染色体改变、基因表达、微小 RNA 表达及挥发性有机化合物的情况了解肺癌前期演化过程。
预防：戒烟仍是目前唯一有效的干预措施
1964 年，美国卫生局局长发表报告——吸烟和肺癌之间有确切的关系，人们应该减少吸烟。
吸烟之于肺癌之害，人尽皆知：吸烟者肺癌发病率逐年高、肺癌术后复发率以每年近 2% 的比例升高，虽然近几年非吸烟人群的肺癌发病率正在上升，但有吸烟史者的肺癌发病率还是高出 10%。
1976 年 Doll 教授发表研究——肺癌患病率：持续吸烟者＞30 岁前戒烟者＞从未吸烟者，因此，早期戒烟（尤其是 30 岁之前）非常重要。此外，吸烟的已确诊肺癌患者及时戒烟生存期能显著延长。戒烟是目前唯一已知的有效干预措施。
近几年，临床前实验显示，伊洛前列素（Iloprost）预防肺癌有效——它唯一在 II 期实验中证实能够改善支气管异型增生的药物。目前正在开展将肺癌作为研究终点的长期试验评估伊洛前列素用于肺癌化学预防的有效性。
病理学分期：第八版火热出炉
国际肺癌研究协会已于今年改进肺癌的病理学分期。例如，之前的支气管肺泡癌现分为原位腺癌、浸润癌, 微小浸润癌。国际肺癌研究协会修改旧的 TNM 分期标准并发布第八版的 TNM 分期标准，于 2017 年 1 月 1 日开始实施，分期更加详细，使不同分期患者的预后区分更为明显, 有助于选择更佳的治疗方案。
外科手术：不断进步
放疗：新适应证、新手段
IIIA/N2 期肺癌的放疗：在早期肺癌中，术后放疗会产生不利影响，在 IIIA/N2 期肺癌患者可获益。现阶段新的放疗技术已经降低了毒性，许多 IIIA/N2 期肺癌患者使用手术化疗放疗的三重治疗方法可获得良好效果。
立体定向放射 (SBRT) ：SBRT 治疗微小病灶与手术切除的疗效相似，因此 SBRT 可以替代手术切除微小病灶；也可以用于姑息治疗。目前正在进行临床试验研究将 SBRT 用于寡转移性疾病的治疗。此外，脑立体定向放疗常用于治疗脑转移, 与全脑放疗相比能够延长生存期并减少放疗相关副作用。
化疗：NSCLC 和 SCLC
化疗是第一个能够显著延长进展期小细胞肺癌（SCLC）患者生存期的治疗手段。
从 20 世纪 80 年代以来，依托泊苷联合铂类的两药联合疗法是 SCLC 的标准疗法，比三药联合更有效且毒性较低。
在局限期的 SCLC 中, 联合使用胸部放疗和化疗优于单独应用放疗或化疗。每日一次的 70 Gy 剂量放疗效果不如每日二次的 45 Gy 剂量放疗，且化疗与放疗结合效果优于序贯治疗。
在广泛期 SCLC 中，对化疗有反应的患者在化疗后进行胸部放疗可以获得较好的疗效, 但尚未成为标准疗法，还需其他随机试验证明。
诱导化疗后，无论是局限期还是进展期 SCLC, 进行预防性头部放疗均可以降低脑转移发生率，且能够延长生存期，建议放疗总剂量为 25 Gy ，以减少中枢神经系统副反应的发生。
现有的非小细胞肺癌（NSCLC）的研究显示：以铂类为基础的两药联合化疗要比安慰剂或单药化疗更能获得良好效果，不同的铂类之间疗效没有差异。另外，培美曲塞对于腺癌更有优势，而吉西他滨对鳞癌更有治疗优势。
靶向治疗：肺癌治疗新战场
1. 抗血管生成
在一线及二线治疗中，使用抗血管内皮生长因子（VEGF) 贝伐单抗或抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）雷莫芦单抗与化疗联合均可以延长总生存期。
2. EGFR 突变
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）吉非替尼和厄洛替尼在一小部分患者中的疗效获得了戏剧性的突破。
在 EGFR 突变的患者中, 比较三种 EGFR TKIs（吉非替尼、埃罗替尼或阿法替尼) 与以铂类为基础的化疗治疗 NSCLC 的疗效。结果见下表：
所有结果表明：EGFR TKIs 战胜化疗成为EGFR 突变NSCLC的一线治疗（更高的ORR、更长的PFS、更低的毒性、更好的生存质量） 。
不幸的是，肺癌仍然不能被治愈，因为所有的肺癌最终还是会发生肿瘤进展，最常见的原因是突变耐药。
50%～60 耐药为 T790M 位点突变患者，因 T790M 突变对厄洛替尼、吉非替尼耐药后，第三代 TKIs 奥希替尼可以提高 ORR。因此当一线靶向治疗失败后决定是否使用奥希替尼进行二线治疗时, 必须知道患者 T790M 突变情况，如果发生突变，方可以改用奥希替尼。
3. ALK 基因突变
ALK 突变的比例在 NSCLC 中约为 3%～5%，克唑替尼是目前治疗 ALK 阳性癌症患者最为有效的药物，服用前必须做 ALK 基因检测，对该类型患者 ORR 达到 50% 左右，与化疗相比，可获得更长的 PFS。
4. 其他
除 ALK 基因突变外，肺癌患者还可能存在 ROS1、MET 、BRAF (V600E) 、HER2 、RET 基因突变，目前以上述基因为靶点的药物尚在临床试验中，并未在国内上市，相关药物及现阶段试验结果见下表：
免疫治疗：未来之星
肺癌的最新疗法是免疫疗法，以程序性死亡受体 1（PD-1）、程序性死亡受体-配体 1（PD-L1）或细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）为靶点进行免疫抑制发挥抗肿瘤作用。美国 FDA 已批准抗 PD-1 抗体 nivolumab 和 pembrolizumab 用于 NSCLC 的二线治疗。2 期临床试验发现抗 PD-L1 抗体如 atezolizumab 和 durvalumab 疗效优于多西他赛, 关于此两种药品疗效正处于 3 期临床试验。
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参考文献：Karnofsky Award 2016: A Lung Cancer Journey, 1973 to 2016，http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.70.4064.
责编：张小熊 | 题图：shutterstock.com
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